Около 54% пациентов с акромегалией страдают от нарушения углеводного обмена, а у каждого четвертого диагностируется сахарный диабет! ¹

В основе нарушений углеводного обмена при акромегалии лежат изменения в центральной регуляции секреции инсулина и глюкагона в сочетании с нарушением белкового транспорта глюкозы на пострецепторном уровне, а также с нарушением образования биологически активных форм инсулина¹.

Врач-эндокринолог должен заподозрить наличие акромегалии у пациента, если он имеет два и более из следующих клинических проявлений: ²

1. Акромегалия: клиническая картина, диагностика и лечение (учебное пособие). М. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России, 2020. – 29 с. А38.
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ к.м.н. Князева О.В., д.м.н. Пигарова Е.А., д.м.н. Дзеранова Л.К., Воротникова С.Ю.
2. Федеральные клинические рекомендации. АКРОМЕГАЛИЯ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ Москва 2014г. rec_acromegalia_2014.pdf (endocrincentr.ru)

PP-SOM-RUS-0049 29.10.2021

ИЗМЕНЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ЯВЛЯЮТСЯ  ЗНАЧИТЕЛЬНЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ АКРОМЕГАЛИИ ¹

У 25–50% пациентов с акромегалией фиксируется артериальная гипертензия – в 3–4 раза чаще, чем в популяции

Характерно увеличение сердца и развитие сердечной недостаточности

Кардиомегалия – одно из проявлений спланхномегалии. Масса миокарда прямо пропорциональна длительности заболевания и может достигать 1300 г.

Причины развития кардиомегалии – концентрическая гипертрофия сердечной мышцы и повышенный синтез соединительной ткани

Со временем развивается акромегалическая кардиомиопатия

Более чем у 88% больных независимо от возраста выявляются диффузные изменения миокарда, нарушения кровоснабжения, нарушения сердечного ритма вплоть до полной AV-блокады

Постепенно прогрессируя, миокардиодистрофия приводит к развитию сердечной недостаточности и нередко является причиной летального исхода

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ²

 Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему являются частой причиной смерти у пациентов с акромегалией

У пациентов с хорошо контролируемой акромегалией показатели частоты развития ССЗ в настоящее время очень близки к показателям у стареющего населения без акромегалии

Избыток ГР приводит к развитию инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и увеличению задержки натрия и воды, что обуславливает увеличение объема кровы и вызывает артериальную гипертензию. Лечение артериальной гипертензии при акромегалии необходимо проводить в соответствии с рекомендациями для общей популяции

Артериальная гипертензия (АГ) является основным фактором смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при акромегалии, при этом последние публикации свидетельствуют о положительном влиянии эффективного медикаментозного лечения

Распространенность АГ составляет около 30%, а по некоторым данным может достигать 60%, причем существенно более высокие показатели отмечаются среди пациентов, не достигших биохимического контроля акромегалии

Учитывая вероятность наличия у пациента бессимптомной кардиомиопатии, перед началом лечения следует провести эхокардиографию

Биохимический контроль акромегалии с помощью пэгвисоманта* обеспечивает снижение частоты прогрессирования гипертрофии левого желудочка и улучшение других показателей, являющихся маркерами структурной дисфункции сердца, включая фракцию выброса левого желудочка

1.Акромегалия: клиническая картина, диагностика и лечение (учебное пособие). М. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, 2020. –29 с.
2.Giustina. Consensus on the Diagnosis and Treatment of Acromegaly Comorbidities: An Update JCEM-2019

PP-SOM-RUS-0047 29.09.2021

Хирургическая резекция опухоли

гипофиза традиционно является основным способом лечения большинства пациентов с акромегалией¹

Если хирургическое вмешательство невозможно, пациент может получать медикаментозное лечение с лучевой терапией или без нее¹

Медикаментозная терапия

рекомендуется пациентам с персистирующим заболеванием, несмотря на хирургическую резекцию аденомы, а также пациентам, которым оперативное лечение не подходит^1,2

Аналоги соматостатина: блокируют родственные рецепторы в аденоме и подавляют cекрецию гормона роста²

Агонисты дофамина: ингибируют секрецию пролактина и стимулируют дофаминовые рецепторы³

Антагонисты рецепторов гормона роста: блокируют действие ГР* на периферии и продукцию ИФР-I**²

Лучевая терапия

обычно используется в качестве адъювантного лечения у пациентов с активным заболеванием, несмотря на хирургическое вмешательство и медикаментозное лечение, или у пациентов, которые предпочитают лучевую терапию с учетом стоимости длительного лечения^1,2

Может использоваться для контроля избыточной секреции гормона роста или увеличения  опухоли (или в обоих случаях)¹

Используются два основных типа¹:

— стандартная фракционная лучевая терапия

— стереотаксическая радиохирургия

*ГР = гормон роста
** ИФР-I=инсулиноподобный фактор роста I

1. Katznelson L, et al. Endocr Pract. 2011;17(suppl 4):1-44.
2. Melmed S, et al. Nat Rev Endocrinol 2018;14:552–561.
3. Инструкция по применению препарата Бромокриптин П N011972/01 18.02.2021

PP-SOM-RUS-0050 01.11.2021

Для медикаментозной терапии акромегалии первой линии показаны аналоги соматостатина (октреотид или ланреотид). Обновленные международные клинические рекомендации по лечению акромегалии Общества по исследованию гипофиза не разделяют аналоги соматостатина первого поколения внутри группы и отсутствует упоминание о переключении аналогов соматостатина первого поколения внутри группы в случае недостижения целевого уровня ИФР-1¹.

Метаанализ 44 исследований не выявил преимуществ между пролонгированными формами октреотида и ланреотида по контролю биохимических показателей, но уменьшение размеров опухоли более 10% чаще достигалось на октреотиде, чем ланреотиде².

Полная нормализация уровней СТГ и ИФР-1 достигается у 30% пациентов, которым не проводилось хирургическое лечение, и у 50% после проведенного хирургического лечения, которое не позволило достичь биохимической ремиссии³, что обусловлено вариабельностью соматостатиновых рецепторов в различных патоморфологических  вариантах соматотропином.⁴

В случае недостижения биохимического контроля через 3 месяца применения аналогов соматостатина, рекомендуется увеличение дозы выбранного аналога соматостатина или укорочение интервалов между введениями (в случае ланреотида). В случае недостижения биохимического контроля через 6 месяцев терапии аналогами соматостатина, рекомендована терапия второй линии³.

В настоящее время все больше публикаций аргументируют в пользу более раннего назначения пэгвисоманта*, и считают необходимым сменить парадигму в сторону более раннего назначения пэгвисоманта*, поскольку он безопасен и более эффективен, чем аналоги соматостатина первого и второго поколения⁵.

В качестве медикаментозной терапии второй линии показан антагонист гормона роста пэгвисомант*. При правильном подборе дозы препарат позволяет достичь целевых уровней ИФР-1 более чем в 90% случаев⁶. Пэгвисомант оказывает положительное влияние на метаболизм глюкозы, а именно снижает уровень HbA1c, концентрацию инсулина и уровень инсулинорезистентности, что важно для пациентов с акромегалией и сахарным диабетом.

1. M. Fleseriu; B. M. K. Biller; P.U. Freda; Monica R. Gadelha; Andrea Giustina; L.Katznelson; M.E. Molitch; S. L. Samson; C. J. Strasburger; A. J. van der Lely ; S. Melmed; A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary (2021) 24:1–13
2. Freda et al. J Clin Endocrinol Metab, August 2005, 90(8):4465–4473
3. Князева О.В., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Воротникова С.Ю., Молитвословова Н.Н. Акромегалия: клиническая картина, диагностика и лечение ( учебное пособие). М. ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России, 2021.-32с.
4. Пронин В.С., Пронин Е.В. Новые возможности вторичной медикаментозной терапии акромегалии. Медицинский совет. 2020;(7):137–144. doi: 10.21518/2079-701X-2020-7-137-144
5. Aart J van der Lely et al; European Journal of Endocrinology (2020) 182, D17–D29
6. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Van der Lely AJ, et al. Lancet 2001;358:1754-59

PP-SOM-RUS-0052 04.11.2021

Лечение акромегалии направлено на удаление соматотропиномы, как источника избыточной продукции гормона роста (ГР), на уменьшение симптомов заболевания и нормализацию уровня инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИФР-1).
Для этого используются три основных метода: хирургический, медикаментозный и лучевой¹.

По данным литературы было показано, что увеличение опухоли, резистентной к лечению, встречается у крайне малого числа пациентов, независимо от вида терапии².

  СКОРОСТЬ РОСТА ОПУХОЛИ НА МОНОТЕРАПИИ ПЭГВИСОМАНТОМ* СООТВЕТСТВУЕТ ИЗМЕНЕНИЯМ РАЗМЕРА ОПУХОЛИ, НАБЛЮДАЕМЫМ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ДРУГОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ^3,4.

«Совершенно очевидно, что длительное лечение пэгвисомантом* не связано с ростом опухоли. Медикаментозное лечение должно быть индивидуализировано с учетом размера опухоли, особенно ее близости к перекрестку зрительных нервов,  наличия сопутствующих заболеваний, толерантности к глюкозе, головной боли и удобства для пациента»⁵.

«ПЭГВИСОМАНТ* ОСТАЕТСЯ НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫМ СРЕДСТВОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ  ДОСТУПНЫМ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ» ⁶.

1.Князева О.В., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Воротникова С.Ю., Молитвословова Н.Н. Акромегалия: клиническая картина, диагностика и лечение ( учебное пособие). М. ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России, 2021.-32с
2.Besser G M et al. Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly. Eur J Endocrinol 2005;153:187–93
3.Freda et al. ENDOCRINE PRACTICE Vol 21 No. 3 March 2015
4.Freda et al. J Clin Endocrinol Metab, August 2005, 90(8):4465–4473
5.Eva C. Coopmans, S. W. F. van Meyel, A. J. van der Lely, S. J. C. M. M. Neggers  The position of combined medical treatment in acromegaly . Arch Endocrinol Metab. 2019;63/6
6. Sebastian J. Neggers et  Aart J. van der Lely;  Pegvisomant for acromegaly: does it always works? Arch Endocrinol Metab. 2019;63/4

* Ознакомиться с полной версией инструкции препарата Сомаверт® (пэгвисомант) можно здесь

PP-SOM-RUS-0057 19.11.2021

В РАЗДЕЛЕ, ПОСВЯЩЕННОМ ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ АКРОМЕГАЛИИ

Когда оценивать ремиссию после хирургического лечения:

• Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) через 6 недель после хирургического вмешательства можно использовать для оценки ремиссии у большинства пациентов, однако у пациентов с небольшим повышением уровня ИФР-1 показатель может нормализоваться к 3–6-му месяцу¹

В РАЗДЕЛЕ, ПОСВЯЩЕННОМ ИНЪЕКЦИОННЫМ ПРЕПАРАТАМ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (АСС)

• Более пожилой возраст, женский пол, более низкий уровень ИФР-1 и гипоинтенсивность опухоли по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2 исходно, являются благоприятными прогностическими факторами для долгосрочного биохимического ответа на первичную терапию ланреотидом в дозе 120 мг 1 раз в 4 недели¹
• Результаты недавно проведенных исследований подтверждают, что увеличенные интервалы между применением ланреотида в дозе 120 мг (> 4 недель) могут быть эффективными у отдельных пациентов, ранее достигших контроля заболевания с помощью АСС длительного действия¹
• Уменьшение объема опухоли через 12 недель терапии АСС не является надежным прогностическим фактором последующего контроля объема опухоли¹

В РАЗДЕЛЕ, ПОСВЯЩЕННОМ ПРЕПАРАТАМ БЛОКАТОРАМ РЕЦЕПТОРОВ ГОРМОНА РОСТА (ПЭГВИСОМАНТ*)

1. В исследовании ACROSTUDY результаты продолженного (>10 лет) наблюдения применения пэгвисоманта* показали, что биохимический контроль был достигнут у 73 % пациентов с очень низкой частотой кратковременного повышения уровня трансаминаз, а у 6,8 %** пациентов наблюдалось увеличение размеров опухоли по результатам МРТ1

** У 16,8% наблюдалось уменьшение размера опухоли, у 6,8% наблюдалось увеличение и у 4,3% отмечалось как увеличение, так и уменьшение. Только у 1% пациентов, то есть у 21 из 2025 исследуемых за 12 лет наблюдений, увеличение размеров опухоли трактовалось как нежелательное явление, связанное с применением пэгвисоманта²

2. Применение пэгвисоманта* у пациентов с сахарным диабетом (СД) улучшает метаболизм глюкозы независимо от контроля уровня ИФР-1, но не влияет на конечные точки контроля гликемии у пациентов без СД1

• В ACROSTUDY 29% из 1762 пациентов имели СД гликированный гемоглобин (HbA1c) ≥ 6,5% либо использовали противодиабетические средства) на старте. У пациентов без СД через 4 года HbA1c оставался стабильным, но нарушение толерантности к глюкозе снизилось через год с 11% до 8%, а через 4 года — до 6,4%. 53% пациентов с СД + высоким ИФР-1 на старте, достигли нормализации ИФР-1 к 4 году, но снижение ИФР-1 и изменение гликемии не коррелировали.
• Метаанализ 13 проспективных исследований с участием 435 пациентов показал, что на монотерапии пэгвисомантом независимо от изменений ИФР-1, значительно улучшились показатели глюкозы и инсулина плазмы натощак, HbA1c, а также индекс инсулинорезистентности (HOMA-I)

3. Пациентам с СД и пациентам с более высоким индексом массы тела (ИМТ) требуются более высокие дозы пэгвисоманта* для нормализации уровня ИФР-11

4. Результаты проспективного наблюдательного исследования ACROSTUDY показали улучшение качества жизни пациентов на фоне терапии пэгвисомантом* по данным опросников AcroQoL (опросник для оценки качества жизни больных акромегалией) и PASQ (опросник для оценки симптомов акромегалии пациентами)1

1. M. Fleseriu; B. M. K. Biller; P.U. Freda; Monica R. Gadelha; Andrea Giustina; L.Katznelson; M.E. Molitch; S. L. Samson; C. J. Strasburger; A. J. van der Lely ; S. Melmed; A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary (2021) 24:1–13
2. Buchfelder M., van der Lely A.J., Biller B.M.K., Webb S., Brue T., Strasburger C.J. et al. Long-term Treatment With Pegvisomant: Observations From 2090 Acromegaly Patients in ACROSTUDY. Eur J Endocrinol. 2018;179(6):419–427.

PP-SOM-RUS-0058 29.11.2021

По данным рандомизированных проспективных исследований, включавших пациентов, не получавших ранее лечение аналогами соматостатина, терапия АСС была эффективна не более чем в 30% — 45% случаев¹

Критерии резистентности к терапии аналогами соматостатина²

СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНАЛОГАМ СОМАТОСТАТИНА³

Существуют несколько путей повышения эффективности терапии аналогами соматостатина первого поколения при частичной резистентности к ним (т.е. снижение ГР и ИФР-1 на фоне лечения более чем на 50% от исходного уровня без достижения нормы).

Так, хирургическое удаление большей части опухоли (дебалкинг) значительно повышает эффективность медикаментозной терапии.

С другой стороны, повышение дозы октреотида пролонгированного действия или уменьшение интервала между инъекциями ланреотида пролонгированного действия также может помочь достичь ремиссии заболевания.

В случае полной резистентности пациентов к лечению традиционными аналогами соматостатина показана терапия антагонистом рецептора гормона роста (пэгвисомантом) в монотерапии.

1. Paragliola RM et al. Somatostatin receptor ligands in acromegaly: clinical response and factors predicting resistance Pituitary. 2017 Feb;20(1):109-115
2. Giustina, A. et al. Pegvisomant in acromegaly: an update. J Endocrinol Invest. 2017; 40(6): 577–589
3. Князева О.В., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Воротникова С.Ю., Молитвословова Н.Н. Акромегалия: клиническая картина, диагностика и лечение
(учебное пособие). М. ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России, 2021.-32с

PP-SOM-RUS-0059 29.11.2021