Пересмотр стратегии лечения системной красной волчанки (СКВ) и усовершенствование диагностики ее самого частого и грозного осложнения — волчаночного нефрита (ВН), приводящего к терминальной почечной недостаточности, — это, пожалуй, самые свежие новости мировой ревматологии. В этом обзоре мы рассказываем об основных изменениях, внесенных Европейской ассоциацией ревматологов (EULAR) в рекомендации по терапии СКВ, а также делимся тезисами статьи, опубликованной в августовском журнале Kidney360 и рассказывающей о новых диагностических маркерах ВН и зависимости стратегии лечения от класса заболевания.

Как и в прежних рекомендациях, терапией первой линии при СКВ остается гидроксихлорохин, его доза должна определяться активностью заболевания и индивидуальными особенностями пациента (учитывать в том числе вероятность развития обострений и токсичность).

Новые стратегии лечения СКВ учитывают данные о серьезных побочных эффектах длительного применения глюкокортикоидов (ГКС) и результаты испытаний новых препаратов. И если в предыдущих рекомендациях поддерживающая доза ГКС составляла 7,5 мг/сут, то в соответствии с обновленной версией она не должна превышать 5 мг/сут — как при впервые возникшем заболевании, так и при его рецидиве. При этом предусмотрено только краткосрочное применение ГКС в качестве индукционной терапии — 3 месяца. Пациентам, которые не реагируют на гидроксихлорохин или не могут снизить дозу ГКС из-за ухудшения симптомов заболевания, индукционную терапию можно дополнить иммунодепрессантами (например, метотрексатом) и/или биологическими препаратами (белимумабом или анифролумабом).

При активном волчаночном нефрите следует рассмотреть возможность внутривенного введения циклофосфамида в низких дозах или микофенолата, а также белимумаба или ингибитора кальциневрина (воклоспорина) на начальном этапе. Два успешных испытания 3‑й фазы — BLISS-LN и AURORA 1 — показали, что белимумаб и воклоспорин ассоциированы со снижением частоты обострений и расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Ингибиторы кальциневрина, хотя они могут применяться у всех, более всего показаны пациентам с мембранозной нефропатией или протеинурией нефротического уровня. По мнению экспертов, воклоспорин действует очень быстро, но чреват побочными эффектами, в то время как белимумаб оказывает более «мягкий» эффект и дает устойчивые результаты, предотвращая обострения заболевания и повреждение органов.

Новые стратегии лечения СКВ учитывают данные о серьезных побочных эффектах длительного применения глюкокортикоидов (ГКС) и результаты испытаний новых препаратов

В качестве целей лечения волчаночного нефрита эксперты EULAR рекомендуют стремиться к снижению соотношения белок/креатинин в моче на 25% через 3 месяца, на 50% — через 6 месяцев. Через 12 месяцев терапии это соотношение должно быть менее 0,5–0,7 в сочетании с нормальной СКФ. Для пациентов с высоким риском почечной недостаточности следует рассмотреть возможность в/в введения циклофосфамида в высоких дозах в сочетании с внутривенным введением метилпреднизолона в виде пульс-­терапии. При достижении стойкой ремиссии предлагается снижать дозы иммунодепрессантов, начиная с глюкокортикоидов.

В рекомендациях по-прежнему делается упор на мультидисциплинарное ведение пациентов, значимость здорового образа жизни и необходимость мониторинга активности заболевания и снижения риска инфекционных заболеваний за счет своевременной иммунизации пациентов.

Волчаночный нефрит встречается примерно у 40% пациентов с СКВ, причем у 5–15% из них в течение 10 лет развивается терминальная стадия болезни почек. Хотя биопсия почки считается золотым стандартом для оценки класса ВН, этот метод сопряжен с неудобствами, особенно при повторных обследованиях, и имеет риск осложнений после проведения процедуры. Традиционно используемые биомаркеры активности СКВ — это уровень компонентов системы комплемента в сыворотке крови (C3, C4), протеинурия, скорость клубочковой фильтрации, аутоиммунные антитела к двухспиральной (нативной) ДНК, антифосфолипидные антитела. Однако эти показатели часто не коррелируют с оценкой активности заболевания, выявляемой при биопсии почки. В качестве прогностического показателя можно использовать протеинурию, ее уровень 0,7–0,8 г/сут в течение одного года свидетельствует о стабильной почечной функции.

В последнее время найдены и другие маркеры активности ВН, например, растворимый в моче клеточный рецептор CD163, который образуется в результате инфильтрации M2c-макрофагов в почках, коррелирует с активным волчаночным нефритом и ответом на лечение. Выявление в моче IL‑16 и TGF-β1 также свидетельствует о гистологической активности заболевания. Из других многообещающих биомаркеров активности ВН можно выделить слабый индуктор апоптоза (TWEAK — провоспалительный цитокин, высвобождаемый моноцитами), белок-­хемоаттрактант моноцитов‑1 (MCP‑1, хемокин для моноцитов), липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL — маркер воспаления и повреждения клеток канальцев), молекулу адгезии сосудистых клеток (VCAM‑1 экспрессируется на эндотелиальных клетках) и молекулу адгезии активированных лейкоцитарных клеток (ALCAM — трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый активированными Т-клетками).

В соответствии с обновленной версией поддерживающая доза ГКС не должна превышать 5 мг/сут (вместо 7,5 мг/сут) как при впервые возникшем заболевании, так и при его рецидиве

При биопсии почки также можно выявить антигенные мишени, используемые для прогноза заболевания. Анти-dsDNA, антитела к гистонам с изотипом IgG2 и антитела к аннексину A1 и альфа-­енолазе связаны с пролиферативным ВН. При мембранозном волчаночном нефрите у 30% пациентов выявляют антигены экзостозина 1 и 2 (EXT1/2), а недавно были обнаружены и другие маркеры — молекулы нейрональной межклеточной адгезии‑1 и TGFβ‑3.

По мере изучения патогенеза, морфологии и факторов риска ВН терапия ГКС стала дополняться цитастическими базисными препаратами, такими как циклофосфамид и азатиоприн, а затем — микофенолата мофетил (ММФ). В исследованиях китайских специалистов было показано, что индукционная терапия ММФ в комбинации с преднизолоном приводит к сходным показателям ремиссии в сравнении с пероральными циклоспоринами и преднизолоном и сопровождается меньшим числом побочных эффектов. В 2011 году в 36‑месячном рандомизированном контролируемом исследовании ALMS было продемонстрировано превосходство ММФ над азатиоприном при поддерживающей терапии. Эти выводы подтвердило и более позднее исследование — MAINTAIN. На основании результатов вышеназванных работ и руководства KDIGO от 2011 года «Болезнь почек: улучшение глобальных исходов» при ВН III и IV классов рекомендована индукционная терапия циклофосфамидом или ММФ в качестве первой линии, а также поддерживающая терапия азатиоприном и пероральными ГКС в низких дозах.

Кокрановский обзор 74 исследований, проведенный в 2018 году, показал, что ММФ обеспечивает сходную частоту достижения ремиссии заболевания по сравнению с циклоспорином (в/в введение) и снижает токсичность, связанную с лечением, а потому может быть использован в качестве первой линии индукционной терапии. Основываясь на этих исследованиях, EULAR/ERA-EDTA в 2019 году рекомендовала начинать лечение активного волчаночного нефрита III или IV класса либо ММФ, либо низкими дозами в/в циклоспорина в комбинации с ГКС.

При этом необходимо помнить, что любой класс ВН требует дополнительной терапии гидроксихлорохином в соответствии с клиническими рекомендациями.

Следующий этап в попытке замедлить прогрессирование ВН основывался на избирательном действии ингибиторов кальциневрина на T-лимфоциты, которые подавляли развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета. Исследование, проведенное в Китае в 2015 году, показало, что индукционная терапия, включающая ингибитор кальциневрина (CNIs) такролимус (4 мг/сут), ММФ (1 г/сут) и ГКС, превосходила по эффективности лечение ГКС (полная ремиссия ВН отмечалась в 45,9% против 25,6%). Однако использование такролимуса приводило к серьезным побочным эффектам, в частности, развитию сахарного диабета.

Волчаночный нефрит встречается примерно у 40% пациентов с СКВ, причем у 5–15% из них в течение 10 лет развивается терминальная стадия болезни почек

Новый ингибитор кальциневрина — воклоспорин — имеет структурное сходство с циклоспорином, но содержит одну аминокислотную замену. Благодаря этому он в большей степени связывает кальциневрин и обладает меньшими побочными эффектами, реже вызывая развитие сахарного диабета. А использование его в низких дозах, достаточных для ингибирования кальциневрина, сопровождается меньшим риском артериальной гипертензии и нефротоксичности. Воклоспорин также имеет более предсказуемый фармакокинетический профиль, и его прием не отражается на системном воздействии МФА. Это выгодно отличает его от циклоспорина, который может примерно на 40% уменьшить площадь МФА под кривой из-за клинически значимого взаимодействия между препаратами. Воклоспорин получил одобрение FDA в январе 2021 г.

Первым биологическим препаратом, примененным для лечения ВН, стал ритуксимаб — химерное моноклональное антитело против CD20. Он был рекомендован в комбинации с ММФ для индукционной терапии пролиферативного ВН на основании результатов исследования RITUXILUP, которое доказало стероидсберегающий эффект ритуксимаба. Введение этого препарата в схему терапии позволило пациентам с ВН III, IV или V класса безопасно отказаться от перорального приема ГКС.

В последние 10 лет на смену ритуксимабу все чаще приходит белимумаб — моноклональное антитело, которое ингибирует растворимый стимулятор В-лимфоцитов человека. Сначала, в 2011 году, препарат был одобрен для пациентов с активной СКВ без тяжелого поражения почек или центральной нервной системы, а в 2020 году — уже для комплексной терапии больных с активным ВН (в сочетании с комбинацией циклофосфамид-­азатиоприн). Эффективность белимумаба была подтверждена рандомизированным плацебо-­контролируемым исследованием BLISS-LN, по результатам которого прием препарата позволил на 104‑й неделе достичь эффективного почечного ответа у 43% пациентов по сравнению с 32% пациентов, принимавших плацебо. Вторичной конечной точкой исследования стал полный почечный ответ у 30% в группе лечения против 20% в группе плацебо. Прием белимумаба вдвое снижал риск почечных осложнений или смерти и на 12% — риск последующих обострений СКВ (14% в группе лечения в сравнении с 26% в группе плацебо).

Еще один новый препарат — обинутузумаб (полностью гуманизированное антитело против CD20) еще более эффективно разрушает В-клетки. Исследование NOBILITY (фаза 2) продемонстрировало более высокие показатели почечного ответа при добавлении обинутузумаба к стандартной медикаментозной терапии. Дальнейшей оценке эффективности обинутузумаба при активном пролиферативном ВН (класс III или IV +/- класс V) посвящено пока продолжающееся исследование REGENCY (фаза 3), первых результатов которого стоит ожидать в 2024 году.

Сейчас испытания проходят еще два препарата, нацеленных на Т-клетки, — секукинумаб (моноклональное антитело против IL‑17A) и гуселькумаб (моноклональное антитело против IL‑23).

Также у пациентов с СКВ часто наблюдаются повышенные уровни интерферона 1 (IFN-I) и экспрессия генов, стимулируемых интерфероном, известных как «интерфероновая подпись», которые коррелируют с активностью заболевания. В 2021 году для лечения СКВ FDA одобрило моноклональное антитело, нацеленное на рецептор IFN‑1, — анифролумаб, хотя рандомизированное плацебо-­контролируемое исследование TULIP-LN фазы 2, где оценивалась эффективность анифролумаба для лечения активного ВН, не достигло первичной конечной точки. Тем не менее пациенты в группе интенсивного лечения препаратом достигли более высоких показателей ответа.

Наконец, сейчас проходит испытание селективного ингибитора иммунопротеасомы — KZR‑616. Иммунопротеасомы, экспрессируемые иммунными клетками, имеют решающее значение в патогенезе СКВ. Исследование MISSION фазы 2 должно оценить безопасность и переносимость ингибитора иммунопротеасом KZR‑616 при его добавлении к стандартной медикаментозной терапии.

До 63% пациентов с ВН не могут достичь полного или частичного ответа на фоне индукционной терапии. Рефрактерный ВН может определяться как неспособность достичь адекватных значений протеинурии или рСКФ при двух стандартных режимах индукционной терапии через 4–6 месяцев лечения, хотя следует учитывать, что остаточная протеинурия может отражать сегментарный нефросклероз, а не иммунологическую активность заболевания. Поэтому, если причина стойкого повышения почечных биомаркеров не выявлена, следует все же прибегнуть к биопсии почки.

Биопсия почки может быть также полезна для диагностики сопутствующих заболеваний почек, таких как тромботическая микроангиопатия (ТМА), вторичная по отношению к антифосфолипидным антителам, или комплемент-­опосредованная, которая может потребовать изменения тактики лечения.

Если результаты исследования свидетельствуют о рефрактерности ВН к терапии, возможно, дело здесь в индивидуальной резистентности к препаратам. Это отнюдь не редкое явление, оно отмечается у 75% пациентов в течение первого года терапии. И выявляется эта проблема только в ходе мониторинга эффективности лечения.

До 63% пациентов с волчаночным нефритом не могут достичь полного или частичного ответа на фоне индукционной терапии

Традиционный терапевтический подход к неоптимальному ответу на индукционную терапию ММФ и ГКС, одобренный KGIDO, заключается в переходе на циклофосфамид с ограничением ГКС при сохранении контроля над заболеванием. Дополнительная терапия при низком первоначальном ответе предусматривает также в качестве индукторов использование ингибиторов кальциневрина или белимумаб в комбинации с ММФ.

При рефрактерном течении ВН можно рассмотреть добавление к ММФ ритуксимаба или обинутузумаба. Назначение последнего может быть более эффективным вариантом лечения для рефрактерных пациентов. При применении этих комбинаций следует контролировать уровень иммуноглобулина и рассматривать возможность в/в введения иммуноглобулина при гипогаммаглобулинемии. Ингибирование активации комплемента экулизумабом также обещает хорошие результаты, особенно у пациентов с сопутствующей ТМА. Как вариант может быть рассмотрена анти-­В-клеточная терапия бортезомибом или даратумумабом. В сложных случаях используется терапия химерными Т-клетками рецептора антигена (CAR T-клетками) или терапия гемопоэтическими стволовыми клетками.

Интенсивные иммуносупрессивные режимы терапии, используемые для лечения ВН, повышают риск развития оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований, метаболических и сердечно-­сосудистых заболеваний, токсических эффектов (при применении циклофосфамида), угнетение костного мозга. Наиболее он высок у пациентов, получающих преднизолон в дозе ≥20 мг/сут в течение ≥4 недель, особенно при одновременном приеме циклофосфамида. Поэтому все пациенты должны быть проинформированы о возможных рисках проводимой терапии.

Следует принимать во внимание и риск аваскулярного некроза и остеопороза, что требует, в соответствии с рекомендациями Американского колледжа ревматологии (ACR), назначения препаратов кальция и витамина D при низком риске переломов и бисфосфонатов — при умеренном или высоком.

Учитывая долгосрочные риски длительной стероидной терапии, новые рекомендации EULAR/ERA-EDTA предписывают при лечении ВН по возможности не использовать ГКС или принимать их в низких дозах (<7,5 мг/сут).

Поскольку ВН связан с 9‑кратным повышением уровня атеросклеротических ССЗ по сравнению с СКВ без нефрита, то для снижения этого риска рекомендован контроль АД и уровня липидов.

Пациенты, получающие циклофосфамид, подвержены, кроме того, риску бесплодия, что требует совместного принятия решений по выбору терапии и рассмотрения вариантов сохранения фертильности. Риск токсичности для половых желез увеличивается с возрастом пациента и кумулятивной дозой, снижаясь при в/в введении низких доз циклофосфамида (по сравнению с пероральным его приемом или стандартным NIH протоколом).

Подготовила Татьяна БОГДАНОВИЧ