В последние два десятилетия проблема тромботических микроангиопатий (ТМА) привлекает к себе все большее внимание не только нефрологов, но и представителей других медицинских специальностей. Это обусловлено постоянно расширяющимся спектром ТМА, при которых поражение почек нередко выходит на первый план в клинической картине заболевания и даже определяет его прогноз. ТМА — уникальная гетерогенная группа заболеваний, включающая патологии с общими клинико-­морфологическими признаками, но разными патогенетическими механизмами. Среди ТМА преобладают так называемые вторичные формы, а первичные ТМА, к которым относят тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, типичный и атипичный гемолитико-­уремический синдром (аГУС), встречаются значительно реже.

Так, аГУС — классическая орфанная патология (заболеваемость — не более 2 случаев/млн/год, распространенность — около 5 случаев/млн). Это ТМА, обусловленная избыточной активацией системы комплемента вследствие генетического дефекта белков, регулирующих ее деятельность. Однако гиперактивация и дисрегуляция комплемента могут быть вторичными и возникать в результате воздействия комплемент-­активирующих состояний — инфекций, аутоиммунных заболеваний, беременности, гломерулопатий, новообразований, трансплантаций костного мозга и солидных органов, а также злокачественной артериальной гипертонии (ЗАГ). Активировать систему комплемента может и прием определенных лекарственных средств.

Понимание роли комплемента в механизмах развития ТМА, ассоциированной с этими заболеваниями, привело к появлению термина «вторичный ГУС», который, как и аГУС, представляет собой вариант комплемент-­опосредованной ТМА. Только при аГУС ключевым механизмом повреждения эндотелия, лежащим в основе ТМА, служит нарушенная вследствие генетического дефекта регуляция комплемента, а при вторичном ГУС повреждение эндотелия, вызванное иными механизмами, индуцирует активацию комплемента, усиливающую уже имеющееся повреждение.

ТМА, ассоциированная с ЗАГ, – пример вторичного ГУС. Нефрологи нередко встречаются с этой патологией. Однако знать о ней необходимо также кардиологам, неврологам, врачам ОРИТ

Одним из примеров вторичного ГУС может служить ТМА, ассоциированная с ЗАГ. С этим состоянием нередко встречаются нефрологи, но знать о ней необходимо также кардиологам, неврологам, врачам ОРИТ. Среди факторов, ассоциированных с развитием ТМА, ЗАГ занимает особое место как патология, недостаточно изученная, однако нередко имеющая катастрофические последствия: до настоящего времени ежегодная смертность больных ЗАГ в 13 раз выше таковой у нормотензивных пациентов. Злокачественная АГ — клинический синдром, характеризующийся систолическим АД (САД) ≥ 180 мм рт.ст. и диастолическим АД (ДАД) ≥ 120 мм рт.ст. в сочетании с ишемическим повреждением органов-­мишеней (сетчатки, почек, сердца, головного мозга). В ряде случаев ЗАГ сопровождается проявлениями системной ТМА (тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией) и/или гистологической картиной почечной ТМА в нефробиоптате.

Важность верификации диагноза объяснялась тем, что трансплантация почки при аГУС связана с высоким риском рецидива ТМА в трансплантате, чреватого потерей органа

Следует отметить, что дифференциальная диагностика между аГУС и вторичным ГУС при ЗАГ затруднена, поскольку острая ТМА, которой в большинстве случаев манифестирует аГУС, проявляется в том числе признаками ЗАГ. Диагностические и терапевтические трудности, испытываемые в реальной клинической практике, иллюстрирует предлагаемое клиническое наблюдение.

Пациент Л., 48 лет, госпитализирован в ГКБ им. А.К. Ерамишацева ДЗМ в ноябре 2021 г. в связи с развитием острого повреждения почек (ОПП) и тяжелой АГ. Впервые повышение АД до 150/90 мм рт. ст. отметил на фоне психоэмоционального стресса в возрасте 18 лет, но в дальнейшем давление не контролировал, считая себя здоровым.

Летом 2021 г. вакцинирован Гам-­КОВИД-Вак против новой коронавирусной инфекции. Через неделю после введения второго компонента отметил никтурию и нечеткость зрения. Несколькими днями позже появились боли в поясничной области и макрогематурия. В анализах в этот момент Hb 125 г/л, тромбоциты 114 тыс/мкл, креатинин сыворотки (СКр) 255 мкмоль/л, в моче белок ++ и эритроциты сплошь в п/з. При УЗИ — почки нормальных размеров, ЧЛС не расширена, конкрементов нет.

Состояние больного быстро ухудшалось, появились субфебрилитет, отеки голеней, нарастающая одышка, а затем и приступы удушья по ночам. Зарегистрировано стойкое повышение АД до 200/100 мм рт.ст., которое пациент не ощущал. В повторных анализах, сданных через несколько дней, Hb 96 г/л, тромбоциты 174 тыс/мкл; СКр 685мкмоль/л, мочевина 36,8 ммоль/л. Это состояние и стало причиной экстренной госпитализации в нефрологическое отделение ГКБ им. А.К. Ерамишанцева.

Диагностировано ОПП, инициирована диализная терапия. При обследовании выявлены гемолитическая Кумбс-негативная анемия (Hb 93 г/л) c повышенным до 659 МЕ/л (208–378 МЕ/л) уровнем ЛДГ при отсутствии тромбоцитопении, в моче белок 0,3 г/л (суточная протеинурия — 1,16 г/сут) без изменений мочевого осадка. Повышенный уровень ПТГ и гиперфосфатемия позволяли предполагать длительный анамнез ХБП. При ЭхоКГ обнаружены гипертрофия миокарда левого желудочка с утолщением межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка до 15 мм, ИММЛЖ 216 г/м² (норма у мужчин до 115 г/м²), ФВ 64%.

Лечение гемодиализом привело к быстрому исчезновению одышки, приступов удушья и отеков, что позволило трактовать эти проявления как симптомы левожелудочковой недостаточности, обусловленной гипергидратацией. В связи с жалобами на нечеткость зрения и появление темных пятен перед глазами консультирован офтальмологом, выявившим симптомы билатеральной гипертонической ангиоретинопатии 3 степени: побледнение стенок артерий, Salus 3, твердые экссудаты и интраретинальные кровоизлияния.

Надо отметить, что у пациентов с аГУС ЗАГ отличается резистентностью к терапии антигипертензивными препаратами — лекарства начинают «работать» только после купирования микроангиопатического процесса

Характер поражения почек был неясен. Для уточнения причины прогрессирующей почечной недостаточности проведено обследование, исключившее системные заболевания. Картина глазного дна не оставляла сомнений в наличии ЗАГ, хотя значения ДАД были ниже тех, что являются критериями для злокачественной АГ. Несмотря на отсутствие тромбоцитопении, обсуждался диагноз ТМА, ассоциированной с ЗАГ. Но это требовало морфологической верификации. Была выполнена биопсия почки, выявившая картину хронической стадии ТМА, представленную признаками ишемического повреждения клубочков, фиброзной окклюзией просвета мелких артерий и артериол, фиброзом интерстиция и атрофией канальцев. Таким образом, результаты нефробиопсии подтвердили предполагаемый диагноз — ТМА.

Далее необходимо было провести дифференциальную диагностику между ТМА, ассоциированной с ЗАГ, и атипичным ГУС — даже несмотря на минимальную выраженность гемолиза и нормальное число тромбоцитов. Этого требовали особенности течения заболевания (полиорганное поражение, ОПП, наслоившееся на очевидную ХБП, резкое ухудшение состояния после вакцинации против вирусной инфекции).

И хотя скудные гематологические проявления, гистологическая картина хронической почечной ТМА, удовлетворительный контроль АД (менее 140/90 мм рт.ст.), достигнутый в результате тщательно подобранной комбинированной антигипертензивной терапии, на первый взгляд более характерны для вторичного ГУС, ассоциированного с ЗАГ, не разрешившееся ОПП с потребностью в продолжении диализной терапии и необходимостью трансплантации почки в перспективе требовали более убедительного доказательства отсутствия аГУС.

Принципиальная важность верификации диагноза у нашего пациента объяснялась тем, что трансплантация почки при аГУС связана с высоким риском рецидива ТМА в трансплантате, чреватого его потерей. Предотвратить это осложнение позволяет только комплемент-­блокирующая терапия экулизумабом, показанием для назначения которого и является аГУС. Поэтому в данной ситуации единственным методом, способным поставить точку в диагностическом поиске, стало генетическое исследование системы комплемента. Были обнаружены: патогенная гетерозиготная мутация в гене С6 c.2381+2T>C (частота в популяции 0–0,3662%), гетерозиготная мутация с неоднозначной клинической значимостью гена CFH c.1519+156C>G (частота в популяции 0,0831–1,359%), гетерозиготная делеция с неоднозначной клинической значимостью CFHR1, CFHR3, CFHR4, а также возможно патогенная гетерозиготная мутация в гене SERPING1 (PAI I) c.5C>T (частота в популяции 0–0,1916%).

Проведение четкой дифференциальной диагностики между ТМА, ассоциированной с ЗАГ, и аГУС необходимо для выработки верной тактики лечения, определяющей прогноз как в том, так и в другом случае

Идентифицированные мутации в нескольких генах позволили диагностировать атипичный ГУС, хотя и необычного течения. По-видимому, тяжелая гипертония долгое время могла быть единственным признаком почечной ТМА. А после вакцинации ее обострение проявилось нечеткими признаками микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) и кратковременной незначительной тромбоцитопенией, эпизодом ЗАГ и ОПП, наслоившимся на уже имеющуюся ХБП и приведшим к терминальной почечной недостаточности. В пользу такого сценария свидетельствуют данные анамнеза, лабораторная динамика, наличие минерально-­костных нарушений, преобладание в нефробиоптате гистологических признаков хронической ТМА.

Клинический фенотип заболевания у пациента, представленный преимущественным поражением почек в отсутствие гематологических проявлений, совпадает с подобным фенотипом, описанным у пациентов с ЗАГ-ассоциированной ТМА. Оказалось, что полный симптомокомплекс ТМА присутствует только у 30% больных ЗАГ с почечной недостаточностью и морфологической картиной ТМА. Надо отметить, что у пациентов с аГУС ЗАГ отличается резистентностью к терапии антигипертензивными препаратами — лекарства начинают «работать» только после купирования микроангиопатического процесса. Все это создает значительные трудности в разграничении ТМА, ассоциированной с ЗАГ, и атипичного ГУС. Однако проведение четкой дифференциальной диагностики совершенно необходимо для выработки верной тактики лечения, определяющей прогноз как в том, так и в другом случае.

Что же касается судьбы нашего пациента, то в настоящее время он находится на терапии программным гемодиализом, и после получения результатов генетического исследования комплемента поставлен в лист ожидания трансплантации почки. Экулизумаб для пациента забронирован — как только появится орган, пересадка будет выполнена с применением препарата.