Острое повреждение почек (ОПП), которое часто возникает при сепсисе, связано с высокой летальностью. Ряд завершенных недавно клинических исследований помог лучше понять механизмы ОПП, что может изменить терапевтические цели и прогноз заболевания. Теперь при разработке новых стратегий лечения следует учитывать субфенотипы сепсиса для выявления пациентов, нуждающихся в экстренном вмешательстве. Коллектив американских ученых во главе с руководителем отделения интенсивной терапии Калифорнийского университета Матье Леграном (Matthieu Legrand) проанализировал результаты проведенных исследований, опубликовав обзор в майском номере журнала Critical Care.

Сепсис — наиболее распространенный фактор, способствующий развитию ОПП у пациентов. Частота встречаемости сепсис-­ассоциированного ОПП колеблется от 25 до 75%, в зависимости от группы пациентов, типа и тяжести сепсиса, а также критериев, используемых для определения этого состояния. При этом повреждение почек приводит с серьезным краткосрочным и долгосрочным осложнениям.

В исследовании PROCESS 60‑дневная госпитальная смертность у пациентов с септическим шоком, но без ОПП составила 6,2%, с ОПП 1‑й стадии — 16,8%, с ОПП 2‑й или 3‑й стадии — 27,7%. Пациенты с субклиническим проявлением ОПП (оно устанавливается с помощью биомаркеров и не сопровождается повышением уровня креатинина в сыворотке крови) также подвержены риску как краткосрочных, так и долгосрочных осложнений – обострения ХБП и неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий.

За последние несколько лет понимание патофизиологии ОПП, ассоциированного с сепсисом (SA-ОПП), улучшилось, что подразумевает появление новых терапевтических мишеней и дает надежду на улучшение клинических исходов.

В 2022 г. в рамках международной инициативы по обеспечению качества острого диализа (ADQI) было проведено консенсусное совещание, где ОПП признали гетерогенным синдромом, который возникает как прямое следствие сепсиса. Кроме того, ОПП, вызванное сепсисом, рассматривается как самостоятельный субфенотип, при котором к повреждению почек приводят механизмы, развивающиеся в условиях системной воспалительной реакции.

Было выявлено несколько специфических процессов, которые могут способствовать развитию клубочковой дисфункции и/или повреждению канальцев при сепсисе. К ним относятся эндотелиальная дисфункция, воспаление, изменение почечной микроциркуляции, активация ренин-­ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), митохондриальная дисфункция, активация комплемента, прямое повреждение канальцев и метаболическое перепрограммирование. Ряд ключевых технологий могут обусловить воздействие на эти процессы (рис.).

Задача клиницистов и исследователей состоит в том, чтобы на ранней стадии выявить пациентов из группы риска и изучить возможные меры, которые могут изменить исход заболевания. Выявление субфенотипов сепсис-­ассоциированного ОПП с более высоким риском неблагоприятного исхода дает возможность адресного подхода к терапевтическим вмешательствам.

Авторы исследования FROG-ICU и ADRENOSS, например, отметили, что повышенный уровень проэнкефалина >80 пмоль/л (примерно у 6% пациентов с сепсисом) на момент поступления в отделение интенсивной терапии не соответствовал критериям определения сывороточного креатинина (SCr) или диуреза. В этих случаях ОПП было связано с повышенным риском смертности.

В исследовании PROCESS 60‑дневная госпитальная смертность у пациентов с септическим шоком, но без ОПП составила 6,2%, с ОПП 1‑й стадии — 16,8%, с ОПП 2‑й или 3‑й стадии — 27,7%

В дополнительном рандомизированном контролируемом исследовании PROCESS авторы измеряли маркеры остановки клеточного цикла в моче, тканевый ингибитор металлопротеиназ 2 (TIMP‑2) и инсулиноподобный белок, связывающий фактор роста 7 (IGFBP7), до и после 6‑часового периода реанимации. Оказалось, что пациенты, у которых сохранялся повышенный уровень биомаркеров TIMP‑2 и IGFBP7, подвергались более высокому риску достижения комбинированной точки — прогрессирования ОПП до 2–3‑й стадии, потребности в диализе или наступления смерти. Частота возникновения этой комбинированной конечной точки была одинаковой у пациентов после реанимации, независимо от стадии ОПП при поступлении в стационар.

Недавние исследования показали перспективу использования возможностей искусственного интеллекта (ИИ) для классификации пациентов с ОПП на субфенотипы, поскольку модели, созданные ИИ, оценивают все показатели непредвзято. Так, в двух исследованиях были выявлены биомаркеры, которые значительно различались у пациентов с разными субфенотипами ОПП и позволили дифференцировать состояния, связанные со снижением функции почек и более высокой смертностью.

Возможность подобрать наилучший доступный вариант лечения для конкретных групп пациентов снижается из-за неоднородности критических состояний, в которых сложно выявить преимущества различных стратегий лечения. Разработка системы классификации эндотипов ОПП на основе биомаркеров может улучшить понимание механизмов этого состояния и позволит исследователям приблизиться к адресному лечению пациентов с ОПП.

В когортном исследовании FINN-AKI у пациентов с сепсис-­ассоциированным ОПП выявлено два эндотипа. Пациенты с эндотипом 2, который характеризовался более высокими уровнями маркеров воспаления и повреждения эндотелия в плазме крови, имели более высокую 90‑дневную смертность по сравнению с пациентами с эндотипом 1 (41% против 29%), а также более низкую вероятность кратковременного восстановления функции почек.

Ретроспективный анализ двух групп пациентов отделения интенсивной терапии также подтвердил наличие разных эндотипов сепсис-­ассоциированного ОПП. Авторы исследования определяли у пациентов 29 различных клинических и лабораторных показателей, а также 7 эндотелиальных и воспалительных биомаркеров, включая ангиопоэтин 1 и 2, рецептор фактора некроза опухоли альфа sTNFR‑1. Учитывалась также частота встречаемости определенных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в ангиопоэтине‑2.

В 2022 г. ОПП признали гетерогенным синдромом, который возникает как прямое следствие сепсиса

После анализа всех биомаркеров пациентов разделили на эндотипы по соотношению ангиопоэтина 2/1 и рецептора фактора некроза опухоли альфа — sTNFR‑1. Пациенты с более низкими уровнями биомаркеров эндотелиальной дисфункции и воспаления были отнесены к эндотипу 1. Они имели более низкую 90‑дневную смертность при раннем добавлении вазопрессина, в то время как смертность пациентов с эндотипом 2 существенно не зависела от применения вазопрессина. Кроме того, эндотип 2 ассоциировался с более чем двукратным риском утраты функции почек и 28‑дневной смертностью по сравнению с эндотипом‑1, даже после корректировки на тяжесть заболевания.

В исследовании EUPHRATES использовался другой биомаркер — активность эндотоксина независимо от статуса ОПП. Пациенты с активностью эндотоксина 0,6 или выше были рандомизированы на тех, кто получал две гемоадсорбционные процедуры с использованием полимиксина В и стандартное лечение, и тех, кому проводили фиктивную гемоперфузию в сочетании со стандартным лечением. Различий в 28‑дневной смертности между обеими группами выявлено не было, однако анализ подгрупп в другом исследовании выявил «золотую середину» в активности эндотоксинов (от 0,6 до 0,9), при которой гемоадсорбция может принести пользу пациентам. В настоящее время проводится новое исследование TIGRIS (NCT03901807), направленное на перспективную проверку этой гипотезы.

Субфенотипы сепсис-­ассоциированного ОПП имеют общие характеристики с некоторыми другими субфенотипами, в частности с острым респираторным дистресс-­синдромом (ОРДС). Авторы исследования считают это неудивительным с учетом общности молекулярных механизмов при органной недостаточности и сепсисе. На этом основании они делают вывод о возможности использовать сходные биомаркеры для идентификации этих состояний.

Недавние достижения в области субфенотипирования открывают большие возможности для выявления пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов. Благодаря этому увеличиваются шансы для своевременной интенсификации терапии. Будущие клинические исследования должны быть направлены на поиск надежных биомаркеров сепсис-­ассоциированного ОПП и выявление пациентов из группы высокого риска.

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10958912/

Подготовила Татьяна Шемшур