Одной из наиболее распространенных причин быстропрогрессирующего гломерулонефрита (ГН) является так называемый pauci‑иммунный (малоиммунный) ГН с полулуниями, который характеризуется отсутствием свечения в образцах ткани почки при иммунофлюоресцентной микроскопии и присутствием гиперпродукции антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Вместе с тем в ряде случаев pauci‑иммунного ГН АНЦА в сыворотке крови отсутствуют. И если при активном нефритическом синдроме (гематурия, протеинурия) в сочетании с ОПП врачи знают о необходимости исключить в том числе АНЦА‑ассоциированный васкулит, то случаи, когда антитела серологически не определяются, остаются без верификации истинного диагноза. Представленный кейс описывает АНЦА‑негативный васкулит.

Авторы: Фролова Надия Фаятовна, заместитель главного врача по нефрологической помощи ГКБ № 52, к.м.н.

Столяревич Екатерина Сергеевна, морфолог, профессор, д.м.н.

Усатюк Сергей Сергеевич, заведующий нефрологическим отделением № 2 ГКБ № 52

Майоров Василий Владимирович, врач‑нефролог нефрологического отделения № 2 ГКБ № 52

Пациент 60 лет, в 1998 году, в возрасте 40 лет, на фоне болевого синдрома в спине диагностирована мочекаменная болезнь (МКБ). При плановом обследовании в 2014 году определялись конкременты в почках. С 2016 года выявлено повышение артериального давления, с максимальными подъемами до 170/80 мм рт.ст., постоянно принимал лозартан. В 2018 году прошел стационарное лечение по поводу пневмонии, тогда же были зафиксированы изменения в анализах мочи.

19.11.2019 года появились интенсивные боли в поясничной области, без четкой локализации и иррадиации, температура тела повышалась до 38,5  ̊С, состояние сопровождалось ознобом, эпизодами макрогематурии, дизурии.

20.11.2019 года пациент был госпитализирован в урологическое отделение, где при обследовании: гемоглобин 113 г/л, мочевина 17,4–41 ммоль/л, креатинин 800–1220 мкмоль/л, в анализе мочи – белок 1,0 г/л, эритроциты. При цистоскопии патологии не выявлено.

Результаты УЗИ‑обследования: правая почка 116х57 мм, паренхима 19 мм, левая почка 117х54 мм, паренхима 21 мм, ЧЛС не расширена с обеих сторон, объем остаточной мочи 25 мл.

В связи с прогрессированием почечной недостаточности, развитием олигоанурии 25.11.2019 года пациент был переведен в нефрологическое отделение ГБУЗ ВО «Областная клиническая больница»
г. Владимира. При обследовании в отделении: в анализе мочи суточная протеинурия 0,56 г/сутки, эритроциты в большом количестве. В анализах крови: гемоглобин 113 г/л, тромбоциты 277 тыс., лейкоциты 13,7х10*9, креатинин 877–300 мкмоль/л (на фоне ЗПТ), общий белок 74 г/л, холестерин 4,7 ммоль/л. Пациенту был установлен центральный венозный катетер, проведено 7 сеансов гемодиализа. При серологическом исследовании антитела к цитоплазме нейтрофилов и ДНК – отрицательные. Пункционная биопсия почки не выполнялась. Генез развития БПГН с ОПП установлен не был. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия не проводилась. Сохранялась диализпотребная почечная недостаточность. 09.12.2019 года пациент был выписан по собственному желанию и в этот же день госпитализирован в нефрологическое отделение № 2 ГКБ № 52.

В отделении при обследовании: в анализе мочи суточная протеинурия 0,74 г/сутки, лейкоциты 49 кл/мкл, эритроциты 249 кл/мкл. В анализах крови: гемоглобин 105,0 г/л; тромбоциты 334,0 10*9/л; лейкоциты 8,2 10*9/л; СОЭ 30 мм/час; холестерин 4,80 ммоль/л; белок общий 72,8 г/л; альбумин 35,2 г/л; мочевина 21,8 ммоль/л; креатинин 426,10 мкмоль/л (на фоне процедур ЗПТ); фосфор 1,74 ммоль/л; мочевая кислота 475,8 мкмоль/л; кальций общий 2,45 ммоль/л; электролиты и печеночные ферменты в норме, маркеры СВР отрицательные. При серологическом исследовании крови антитела к миелопериксидазе (МПО), протеиназе 3 (ПР‑3), базальной мембране клубочков (БМК), антинуклеарный фактор (АНФ) – отрицательные, С3 и С4 компоненты комплемента в норме.

Исследована кровь методом ПЦР к геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) – отрицательно. Выполнено иммунохимическое исследование крови и мочи в Гематологическом научном центре – моноклональная секреция не выявлена. При УЗИ: почки нормальных размеров, паренхима сохранена с обеих сторон. При рентгене органов грудной клетки данных за острую патологию на момент исследования не выявлено. По МРТ почек данных за осложненные кисты, с‑r, конкременты не получено. При ЭхоКГ грубой патологии миокарда и клапанного аппарата сердца не выявлено. При МСКТ органов грудной клетки, придаточных пазух носа данных за поражения легких и ЛОР‑органов в рамках системного васкулита не получено. Таким образом, на основании данных проведенного обследования у пациента имеет место картина быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) с острым повреждением почек (ОПП) с формированием диализпотребной почечной недостаточности.

АНЦА‑ассоциированные васкулиты в 10–30% случаев могут протекать с отсутствием АНЦА (МПО и ПР‑3) в крови

С целью морфологической верификации генеза почечного повреждения 17.12.2019 года выполнена пункционная биопсия почки. В результате у пациента с БПГН, морфологически верифицированным как фокальный некротизирующий гломерулонефрит с 28% клеточных и фиброзно‑клеточных полулуний, с отрицательными антителами к МПО и PR‑3, имеет место АНЦА‑ассоциированный серонегативный васкулит без экстремальных проявлений.

Пациенту проведен онкопоиск: УЗИ простаты, исследование уровня ПСА в крови, ПАН-КТ, гастро- и колоноскопия – данных за неопластический процесс не получено. С целью купирования активности нефрита 19.12.2019 года инициирована патогенетическая терапия в объеме пульсового введения 500 мг № 1 и 1000 мг № 2 метилпреднизолона, с последующим назначением 12 таблеток метилпреднизолона внутрь. С целью усиления патогенетической терапии 24.12.2019 года выполнено введение 1000 мг циклофосфамида.

На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде разрешения ОПП с частичным восстановлением азотовыделительной функции почек – креатинин 209 мкмоль/л (про­цедуры гемодиализа были прекращены), уменьшения активности мочевого осадка (эритроциты 54 кл/мкл, белок 0,18 г/л). 27.12.2019 года пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

В дальнейшем было продолжено ежемесячное пульсовое введение циклофосфана (суммарно 3200 мг) с постепенным снижением дозы преднизолона. На фоне проводимой терапии рецидивов не отмечалось, мочевой осадок полностью нормализовался, креатинин снизился до уровня начальной ХПН – 110–120 мкмоль/л. Со временем суточная доза преднизолона была снижена до поддерживающей – 5 мг в сутки.

При лабораторном контроле в середине ноября 2020 года в анализах мочи сохранялась минимальная протеинурия – 0,6 г/л без активного мочевого осадка, функция почек была стабильно удовлетворительная – креатинин крови 125 мкмоль/л.

В начале декабря 2020 года у пациента появилась лихорадка до 40 °С, выраженная слабость, боли в мышцах.
Мазок из зева и носа методом ПЦР к Sars‑Cov‑2 от 5.12.2020 года – положительно, при МСКТ ОГК от 5.12.2020 года выявлены признаки двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии (КТ‑патерн 1 ст.). Пациенту амбулаторно (по рекомендации нефролога, ведущего его дистанционно) проведена антибактериальная, антикоагулянтная, противовирусная терапия – без эффекта. 10.12.2020 года СМП доставлен в приемное отделение ГКБ № 52.

По данным МСКТ ОГК выявлены признаки вирусной инфекции, с высокой вероятностью COVID‑19, умеренной (2 ст.) КТ‑степени тяжести. Пациент был госпитализирован в нефрологическое отделение № 2. При обследовании в анализах мочи протеинурия 0,52 г/л без активного мочевого осадка. В анализах крови гемоглобин 129 г/л, тромбоциты 192 тыс., лейкоциты 9,3х10*9, лимфоциты 0,4х10*9; креатинин 100,3 мкмоль/л, общий белок 54,6 г/л, альбумин 32,9 г/л, электролиты и трансаминазы в норме. Таким образом, данных за активацию АНЦА‑ассоциированного васкулита не получено. С целью купирования цитокинового шторма с учетом тяжелого поражения легких, коморбидного фона, 10.12.2020 года выполнено в/в введение тоцилизумаба в дозе 486 мг в/в. 10.12.20 выполнено ПЦР, лабораторно антител к COVID‑19 не обнаружено: nCoV IgM: 0.13 (<2), nCoV IgG: 0.83 (<10). Однако сохранялся субфебрилитет, прогрессировала дыхательная недостаточность, появилась потребность в инсуффляции О2, сохранялся высокий уровень ЛДГ и СРБ. Учитывая тяжелое течение коронавирусной инфекции, 11.12.2020 выполнено усиление патогенетической терапии в объеме введения олокизумаба 128 мг п/к. 12.12.2020 года с целью пассивной иммунизации выполнена гемотрансфузия СЗПФ CovRec.

Сочетание острого нефритического синдрома с острым почечным повреждением всегда требует включения в дифференциальный диагностический ряд АНЦА‑ассоциированного васкулита

С 15.12.2020 увеличена доза преднизолона до 3 таблеток в сутки, начато проведение гелиотерапии. На фоне проводимой терапии сохранялся субфебрилитет (повышение температуры тела вечером 14.12.2020 до 37,5 °С), сохранялась стойкая потребность в инсуффляции О2, лабораторно лимфопения, высокий уровень ЛДГ. С целью усиления биологической терапии в связи с тяжелым течением коронавирусной инфекции 15.12.2020 был повторно введен олокизумаб 128 мг п/к. Температура тела нормализовалась, потребность в инсуффляции О2 сохранялась. По данным МСКТ органов грудной клетки от 17.12.20 – КТ‑признаки вирусной инфекции, с высокой вероятностью COVID19, при предыдущем исследовании 2 степени тяжести, при данном исследовании среднетяжелой (3 ст.) КТ‑степени тяжести. По сравнению с КТ от 10.12.20 – отрицательная динамика. Учитывая нарастание дыхательной недостаточности, отрицательную динамику по данным МСКТ органов грудной клетки, несмотря на проведенную терапию цитокинового шторма (актемра, артлегиа), по решению консилиума состояние пациента было расценено как развитие covid‑ассоциированного васкулита, в связи с чем с 17.12.2020 года начато пульсовое введение циклофосфана по 200 мг № 3. Через 4 дня после завершения пульсового введения циклофосфана явления дыхательной недостаточности полностью регрессировали, при контрольной МСКТ ОГК выявлена положительная динамика в виде отсутствия активного течения инфекционного процесса. Креатинин при выписке 77 мкмоль/л.

При лабораторном контроле от 18.01.2021 года в анализе мочи без патологии. В анализах крови гемоглобин 129 г/л, лейкоциты 8,3х10*9, тромбоциты 238 тыс., креатинин 107 мкмоль/л, трансаминазы, ЛДГ, общий белок и альбумин в пределах референсных значений.

После приведенного выше клинического случая хотелось бы отметить, что АНЦА‑ассоциированные васкулиты в 10–30% случаев могут протекать с отсутствием АНЦА (МПО и ПР‑3) в крови. Также хотелось бы обратить внимание на то, что имеют место случаи, когда АНЦА‑ассоциированный васкулит, в том числе и серонегативный, может протекать без формирования классического для данного заболевания почечно‑легочного синдрома и без иных экстраренальных проявлений, что в значительной степени усложняет постановку диагноза и, соответственно, делает невозможным своевременное назначение рациональной патогенетической терапии.

Необходимо помнить, что сочетание острого нефритического синдрома с острым почечным повреждением всегда требует включения в дифференциальный диагностический ряд АНЦА‑ассоциированного васкулита, а «золотым стандартом» диагностики гломерулярной патологии почек является пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием полученного материала.

В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной Sara‑Cov‑2, своевременное применение препаратов блокаторов ИЛ‑6 с целью купирования цитокинового шторма предупреждает развитие острого почечного повреждения с последующим усугублением почечной дисфункции у пациентов с гломерулярной патологией почек.