По данным Международной диабетической федерации (IDF), каждые шестые роды происходят у женщин с сахарным диабетом (СД). При этом до сих пор не выработаны принципы медикаментозной терапии, позволяющей контролировать уровень гликемии у женщин с ожирением или СД2 с учетом профилактики гестационного диабета и снижения риска для будущего ребенка. В этих условиях представляется очень важным оценить результаты применения у беременных метформина – одного из основных препаратов, используемых при СД2 для контроля заболевания. Этому было посвящено исследование ученых из Ирландского национального университета Кристин Ньюман и Фидельмы Данн. Авторы попытались оценить все плюсы и минусы метформина, заметив, что ведение беременных с СД2 и ожирением требует решения многих вопросов. Часть из них подняла в своей статье профессор Оксфордского университета Гер Айман (Göher Ayman) с коллегами, выяснив, какие проблемы волнуют женщин с диабетом, планирующих свою беременность.

Если сравнивать исследования по СД2 и гестационному диабету у беременных, то последнему уделяется гораздо большее внимание как в США, так и в Европе. Частично исправить эту ситуацию поможет анализ, сделанный врачами Ирландского национального университета в Голуэе Кристин Ньюман (Christine Newman) и Фидельмой Данн (Fidelma Dunne). Они проанализировали огромную базу данных и изучили мнения экспертов о применении метформина во время беременности и в послеродовом периоде. Несмотря на все более широкое использование метформина, споры о его преимуществах и рисках продолжаются. Этот препарат эффективно снижает гипергликемию у матери во время беременности, частоту макросомии и неонатальной гипогликемии.

Тем не менее существуют опасения в связи с применением метформина, основанные на увеличении числа рождений детей с малым для гестационного возраста весом и ожирением в детстве.

Метформин используется во время беременности по разным причинам. Его принимают женщины с ожирением без подтвержденного СД2, женщины с синдромом поликистозных яичников для предотвращения гестационного диабета и для снижения глюкозы в крови при любом типе диабета.

По данным РКИ GROW16 и EMPOWaR, где изучался эффект метформина у женщин с ожирением, но без СД2, не было отмечено ни увеличения числа младенцев с массой тела при рождении >4 кг, ни числа новорожденных с малым для гестационного возраста весом. При этом наблюдалось меньшее количество родов путем кесарева сечения. Кроме того, женщины в группе метформина набирали меньший вес по сравнению с группой плацебо. Гестационный диабет развивался у 18% женщин, принимавших метформин, по сравнению с 24% в группе плацебо.

В другом РКИ – MOP, в котором также приняли участие беременные с ожирением, но без СД2, метформин также ассоциировался со снижением веса младенцев (4,3 кг по сравнению с 6,1 кг в группе плацебо). При этом наблюдалось уменьшение частоты случаев преэклампсии у тех, кто получал метформин.

Отметим, что в исследовании EMPOWaR женщины принимали метформин в дозе 2500 мг, тогда как в исследовании MOP участники получали метформин в гораздо большей, максимальной дозе – 3000 мг. Кроме того, женщины в исследовании GROW имели меньший индекс массы тела.

Представляют интерес данные о применении метформина у беременных с синдромом поликистозных яичников. Это заболевание коррелирует с увеличением случаев гестационного диабета, выкидышей, гипертензивных расстройств, преждевременных родов и рождением детей с недостаточным для гестационного возраста весом. Ожидалось, что метформин, снижая резистентность к инсулину, будет способствовать сокращению числа некоторых из этих осложнений, в частности рождения детей с низким весом и преждевременных родов.

Небольшой положительный эффект метформина выявлен и в случае гестационного диабета. Исследования свидетельствовали о менее тяжелой неонатальной гипогликемии (<1,6 ммоль/л) и снижении случаев рождения детей с весом меньше гестационного возраста. Авторы исследования показали, что 46% женщин, получавших метформин, нуждались в меньших дозах инсулина, чем те, кто получал только инсулин.

Еще одно недавнее исследование показало, что метформин связан с более низкими постпрандиальными показателями гликемии после приема пищи. Кроме того, он также снижал частоту родоразрешения путем кесарева сечения – 27% по сравнению с 52% у женщин, получавших только инсулин.

При беременности, осложненной СД2, вероятность врожденных аномалий, преждевременных родов и макросомии заметно увеличивается, что требует от женщин хорошего гликемического контроля. Хотя инсулинотерапия в этом плане чрезвычайно эффективна, она чаще приводит к рождению детей с недостаточным для гестационного возраста весом, а также неонатальной гипогликемии. Поэтому использование метформина в этой группе представляется более оптимальным.

Этот тезис был подтвержден крупным многоцентровым, международным, рандомизированным, плацебо‑контролируемым исследованием NCT01855763, где беременные с СД2 принимали метформин в дозе 2000 мг в день. В числе основных выводов этого РКИ отмечалось более низкое среднее значение гликированного гемоглобина перед родами, меньшая суточная доза инсулина на 34‑й или 36‑й неделе беременности, меньшая частота родов при помощи кесарева сечения и меньшее число детей с весом, не соответствующим гестационному периоду. Были выявлены и преимущества для новорожденных. У них отмечался более низкий средний вес при рождении, меньшая частота экстремально высокого веса и макросомии. При этом, однако, выявлено больше случаев рождения детей с низкой массой тела.

Таким образом, необходимо тщательно взвешивать риски и преимущества лечения метформином с учетом данных о возможном недоборе массы тела ребенка и последующем риске развития у него СД2, сердечно‑сосудистых и почечных заболеваний во взрослом возрасте.

Доказано, что гестационный диабет существенно повышает дальнейший риск развития СД2. При этом использование метформина во время беременности позволяет избегать прогрессирования заболевания у женщин. Об этом свидетельствуют результаты реализации Программы профилактики диабета (DPP), которая проводилась в течение 3 лет. В нее включали женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе и предшествующим гестационным диабетом. В рамках DPP сопоставили 350 женщин с гестационным диабетом в анамнезе с 1416 женщинами без нарушения углеводного обмена во время беременности. Использование метформина в первой группе на 50% снижало риск развития СД2 по сравнению с плацебо.

В последующем 10‑летнем исследовании DPP метформин на 40% снижал риск развития СД2 у женщин с гестационным диабетом в анамнезе, в то время как терапия, предполагающая лишь изменение образа жизни, – только на 35%.

Необходимо тщательно взвешивать риски и преимущества лечения метформином с учетом данных о возможном недоборе массы тела ребенка и последующем риске развития у него СД2, сердечно‑сосудистых и почечных заболеваний во взрослом возрасте

Метформин проникает через плаценту матери, что может приводить к гипогликемии плода, но и гипергликемия отрицательно влияет на его развитие. Поэтому необходимо оценить, какой фактор оказывается более значимым. В большом метаанализе оценивалось состояние более 50 тыс. детей с врожденными аномалиями. Матери 168 из них принимали метформин в первом триместре беременности. Результаты исследования показали отсутствие повышенного риска аномалий у родившихся детей из‑за приема метформина, поскольку все они были обусловлены наличием СД у матерей. У младенцев, родившихся от женщин с прегестационным и гестационным диабетом, принимавших метформин, риск пороков развития также выявлен не был (ОШ 0,84).

Прием метформина во втором и третьем триместрах может вести к ограничению доставки питательных веществ к плаценте. У женщин с гестационным и сахарным диабетом 2‑го типа, получавших метформин, дети рождаются с более низкой массой тела. Эта закономерность, ранее трактовавшаяся как преимущество улучшения гликемического контроля, может быть истолкована и иначе – изменение эпигенетического профиля под влиянием метформина. Последующие исследования показали, что через 2 года младенцы, подвергшиеся в утробе матери воздействию метформина, имели большую окружность плеч, толщину кожной складки под лопаткой и бицепсом по сравнению с теми, чьи матери во время беременности находились на инсулинотерапии. Это говорит о том, что метформин может изменять распределение жира. Изменения веса, индекса массы тела и систолического артериального давления были обнаружены и в других небольших исследованиях детей в возрасте 18 месяцев, матери которых принимали метформин во время беременности. Все эти тенденции позже были подтверждены и для детей более старшего возраста.

У женщин с синдромом поликистозных яичников в анамнезе, принимающих метформин во время беременности, дети также с большей вероятностью имели избыточный вес или ожирение в возрасте 4 лет.

Авторы исследования отмечают, что метформин действительно может принести пользу при нарушении углеводного баланса во время беременности, способствуя снижению риска преждевременных родов, лучшему гликемическому контролю и меньшей зависимости от инсулина. Следует учитывать и сокращение случаев оперативного родоразрешения, возможное снижение гипертензивных расстройств и СД2 в будущем. Младенец также выигрывает от снижения показателей чрезмерного веса, макросомии, гипогликемии и потребности в оказании неонатальной помощи. Но все эти преимущества должны быть соотнесены с потенциальным риском снижения массы тела ребенка при рождении и последствиями для здоровья в долгосрочной перспективе – детским ожирением и кардиометаболическими расстройствами.

Несмотря на приведенные рекомендации, авторы отмечают, что пока остается много невыясненных вопросов, связанных с использованием метформина во время беременности. Во всех случаях следует применять индивидуальный, ориентированный на пациента подход, чтобы обеспечить наилучший результат как для матери, так и для ребенка.

Достигнуть контроля заболевания и избежать осложнений у будущего ребенка можно лишь при объединении усилий врачей и беременных. Однако многие женщины с диабетом, планирующие беременность, сообщают о недостаточной или неверной информации, предоставляемой по поводу СД и его влияния на состояние здоровья матери и ребенка. По их мнению, имеющаяся литература содержит противоречивые и ненадежные сведения, которые часто вводят в заблуждение и не позволяют обеспечить безопасность будущей маме и ребенку. Так же считают и медицинские работники, полагая, что научные издания не затрагивают многих вопросов, представляющих важность для людей с СД и тех, кто за ними ухаживает.

Устранить это несоответствие пытается Альянс Джеймса Линда (JLA). Это некоммерческая инициатива, основанная в 2004 г. в Великобритании, запустившая исследование по вопросам СД у беременных. В нем приняли участие не только женщины, имевшие опыт беременности, но и те, кто планирует завести ребенка, их близкие, а также медицинские работники, участвующие в оказании помощи.

После анкетирования участников исследования его авторы, возглавляемые Гер Айман (Göher Ayman), выделили 10 основных вопросов, которые имеют первоочередную важность.

Наиболее актуальными оказались методы лечения СД на любом сроке беременности. Причем основной упор делался на гестационном диабете, его скрининге, факторах риска, а также профилактике и клиническом лечении СД у женщин.

Вторым по популярности стал вопрос о самом надежном тесте на гестационный диабет. Является ли пероральный тест на толерантность к глюкозе самым лучшим и какие сроки беременности будут оптимальными для выявления диабета? Участников, кроме того, волновали и дополнительные моменты, касающиеся прогнозирования развития гестационного диабета, стратификации тестирования по рис­ку и тестирования в особых группах населения, например, у тех, кто перенес операцию обходного желудочного анастомоза.

Третий вопрос касался диеты и образа жизни беременных с СД. Авторы исследования признают, что сведения, касающиеся питания беременных с диабетом, действительно отличаются скудностью и ограничиваются общими понятиями. В число главных вопросов вошли также эмоциональные потребности женщин, безопасность родов в срок и послеродовый уход.

Несколько меньшее внимание уделялось диагностике и лечению СД на поздних сроках беременности, профилактике СД после гестационного диабета, улучшению планирования беременности.

Неожиданно для исследователей из десятки лидеров выпал вопрос, больше всего волновавший женщин на начальном этапе анкетирования. Их интересовал риск СД для будущего здоровья ребенка. По мнению участников анкетирования, исследований, посвященных этой проблеме, явно недостаточно.

Подготовила Лидия ЛАЗАРЕВА