Прогрессирование хронической болезни почек приводит у пациентов на 3–5‑й стадии заболевания к избыточному синтезу паратиреоидного гормона, гиперплазии околощитовидных желез и развитию минерально-­костных нарушений. Разбалансирование гомеостаза кальция и фосфора сопровождается не только нарушением архитектуры и минерализации кости и патологическими переломами, но и влечет за собой кальцификацию сосудов и тканей, приводящих, как правило, к фатальным сердечно-­сосудистым осложнениям. Грамотный выбор лечения, основанный на результатах лабораторных и инструментальных исследований, позволяет замедлить поражение скелетно-­мышечной и сердечно-­сосудистой систем и значительно увеличить продолжительность жизни пациентов.

Анна ПУШКИНА,
главный врач ООО «Компания Фесфарм», к.м.н.

Клинические рекомендации всегда являются той системой координат, в соответствии с которой мы должны назначать лечение и контролировать его эффективность, в том числе при выборе первой линии терапии. Поэтому при ведении пациентов с хронической болезнью почек необходимо обращаться к последнему выпуску рекомендаций, одобренных Министерством здравоохранения РФ в 2021 г. В соответствии с ними объем терапии должен осуществляться только после оценки минерально-­костных нарушений.

Минимальный объем лабораторной диагностики включает определение концентраций фосфора, кальция, паратиреоидного гормона, щелочной фосфатазы и 25(OH)D. Необходимо также выполнение ЭхоЭГ с целью выявления кальцификации периферических артерий, аорты и клапанов сердца. Кроме того, больным следует назначить УЗИ, МРТ или сцинтиграфию паращитовидных желез. Эти методы позволяют оценить степень изменения паращитовидных желез и необходимость паратиреоидэктомии. В случае наличия факторов риска остеопороза необходимо выполнение денситометрии. Несмотря на обязательность денситометрии, вопрос о ее выполнении остается предметом дискуссий, поскольку ее ценность в отношении интерпретации, выбора терапии и оценки динамики не имеет доказательной силы. Гораздо более эффективный метод оценки минерально-­костных нарушений — биопсия гребня подвздошной кости с двой­ной тетрациклиновой меткой. Она позволяет оценить и линейный рост кости, и ее минерализацию.

У пациентов с 5‑й стадией ХБП такое исследование может быть рекомендовано при патологических переломах костей, повышении уровня интактного паратиреоидного гормона плазмы от 100 до 500 пг/мл (11,0–55,0 пмоль/л) в сочетании с необъяснимой гиперкальциемией, интенсивными болями в костях или повышением активности костной фракции щелочной фосфатазы.

Лечение пациентов с ХБП должно быть в любом случае направлено не только на замедление темпов прогрессирования дисфункции почек, но и на предупреждение развития сердечно-­сосудистых осложнений. Если рассматривать кардиоренальный континуум исходя из фосфат-­центристской модели, то гибель нефронов, сопровождаемая снижением фильтрационной функции почек, приводит к повышению концентрации фосфора. Это, в свою очередь, стимулирует продукцию фактора роста фибробластов — FGF23, который индуцирует фосфатурию, одновременно ингибируя всасывание фосфора в кишечнике.

При этом повышение уровня FGF23 оказывает прямое токсическое влияние на сердце, вызывая гипертрофию мио­карда левого желудочка и увеличивая риск неблагоприятных событий. Кроме того, FGF23 негативно влияет на синтез активных форм витамина D, блокируя выработку α-гидроксилазы и стимулируя выработку 24‑гидроксилазы. Поэтому, как правило, у пациента, начинающего лечение диализом, в биохимическом анализе крови мы видим низкий уровень кальция, высокий уровень фосфора и повышенный уровень ПТГ.

Клинические рекомендации уделяют проблеме гиперфосфатемии особое внимание, обязывая врачей стремиться к достижению целевого уровня фосфора. При этом следует обращать внимание и пациентов, и врачей на необходимость снижать потребление продуктов с высокой биодоступностью фосфора, заменяя их продуктами с высоким содержанием белка и низким содержанием фосфора — белково-­фосфорный коэффициент должен быть ниже 12. Эти рекомендации следует знать и врачу-­диетологу, и нефрологу, особенно тем, кто работает в диализных центрах.

Основной вопрос, который возникает при обсуждении мер по снижению ПТГ, заключается в сроках начала лечения. В клинических рекомендациях 2021 г. у пациентов с ХБП 5‑й стадии на гемодиализе целевые значения паратиреоидного гормона следует поддерживать в рамках 130–260 пг/л. В то же время в рекомендациях KDIGO‑2017 г. отмечалось, что лечение вторичного гиперпаратиреоза следует начинать при 6‑кратном превышении значений ПТГ. Там же указывается, что у пациентов с ХБП 5‑й стадии на гемодиализе не следует проявлять чрезмерную активность в достижении референсных показателей ПТГ. При этом рекомендуется постоянно контролировать показатели кальция, фосфора.

Клетки паращитовидных желез экспрессируют рецепторы, чувствительные к кальцию. Как только уровень кальция в крови понижается, происходит выброс ПТГ из везикул в кровь, что в здоровом организме приводит к повышению реабсорбции кальция в почках, выходу необходимого количества из костного депо и восстановлению необходимой концентрации в плазме крови. У пациентов с ХБП гормональная регуляция нарушается, и гипокальциемия поддерживается хронически. Поэтому синтез ПТГ происходит постоянно, что ведет к гиперплазии железы. Моноклональный рост некоторых клеток приводит к образованию узла или аденомы паращитовидной железы, которая малочувствительна к консервативному лечению. Дополнительным фактором, способствующим синтезу ПТГ, является и высокий уровень фосфатов, поскольку фосфор напрямую стимулирует клетку паращитовидной железы. Формируется порочный круг, который приводит к неконтролируемой ситуации.

Патофизиологические механизмы, которые обусловливают избыточный синтез ПТГ, дают несколько возможностей для подавления этого процесса. Снижение концентрации фосфатов предупредит стимуляцию выброса паратгормона в кровь и его новый синтез. К такому же результату приведет воздействие на рецепторы, чувствительные к кальцию. Этого можно добиться, повышая уровень кальция в крови. Акцивация тканевых рецепторов, чувствительных к витамину D, также может снизить синтез ПТГ. Выбор стратегий в соответствии с клиническими рекомендациями должен происходить после ликвидации дефицита 25ОН витамина D.

Этот анализ, к сожалению, не входит в тарифные расходы процедуры гемодиализа. Некоторые пациенты делают его самостоятельно. Средний уровень 25ОН D у больных находится в пределах 8–13 нг/л. Национальные рекомендации предписывают достигать значений 25ОН D более 30 нг/мл. Вместе с тем в зарубежных литературных источниках обсуждается целесообразность более высоких уровней 25ОН D для успешной коррекции минерально-­костных нарушений у пациентов с ХБП.

Согласно клиническим рекомендациям, после коррекции дефицита 25ОН D и при сохраняющемся высоком уровне ПТГ следует назначать активаторы рецепторов к витамину D.

Сейчас в нашем распоряжении имеется селективный активатор витамина D — парикальцитол, который позволяет достичь более выраженного снижения уровня паратгормона, нежели альфакальцидол, используемый ранее. Тем более что неселективные активаторы рецепторов к витамину D не только супрессируют синтез ПТГ, но и повышают уровень кальция и фосфора.

Парикальцитол принципиально расширяет терапевтическое окно и, помимо этого, обладает плейотропным эффектом. Благодаря тому, что в эндотелии сосудов откладывается меньше кальция, улучшаются его функции. Наблюдения показывают, что при этом снижается экспрессия воспалительных цитокинов, уменьшаются явления атеросклероза, фиброза миокарда, подавляются воспалительные процессы в почечной паренхиме. Парикальцитол также ингибирует биосинтез ренина, что сказывается на лучшем контроле артериального давления.

Многоцентровое исследование FARO‑2 итальянской популяции показало, что применение селективных активаторов рецепторов к витамину D улучшает прогноз жизни пациентов с ХБП и увеличивает их выживаемость. Преимущества использования этих препаратов включали противовоспалительные и антитромботические эффекты, подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и активности ренин-­ангиотензиновой системы, предупреждение кальцификации сосудов.

Еще одно итальянское исследование за 2015 г., проведенное на додиализной стадии, продемонстрировало положительное влияние парикальцитола на процессы кроветворения. У пациентов, которым назначали парикальцитол, наблюдался рост уровня гемоглобина, в противоположность тем, кто принимал кальцитриол.

Клинические рекомендации предусматривают необходимость достижения референсных значений общего кальция для снижения неблагоприятных клинических ситуаций, возникающих на фоне повышения его уровня в крови. Пациентам на диализе, при ВГПТ и стойкой гиперкальциемии рекомендуется отказываться от применения препаратов, содержащих существенное количество кальция, кальцийсодержащих фосфат-­биндеров, снижать дозы или прекращать прием активаторов рецепторов к витамину D.

Кроме того, им следует назначать кальцимиметики при отсутствии противопоказаний к их применению. Однако, как свидетельствует опыт московских центров диализа «ФЕСФАРМ», гиперкальциемия наблюдается у 2–3 пациентов из 1000, т.  е. в единичных случаях.

Состояние гипокальциемии рекомендуют корректировать только в случае проявления клинических симптомов. В современной клинической практике, при условии достаточно широкого применения кальцимиметиков, явных клинических признаков гипокальциемии у пациентов, как правило, не наблюдается, в отличие от тех случаев, которые мы видим после успешной паратиреоидэктомии. И если делать выбор между коррекцией высокого фосфора или высокого кальция, большее внимание следует уделять первому показателю.

Последние клинические рекомендации, в отличие от предыдущей версии, предусматривают удаление паращитовидных желез в тех случаях, если уровень паратгормона на фоне паратиреоидной терапии остается выше 600 пг/мл и отмечаются такие клинические осложнения, как гиперкальциемия, кальцифилаксия, гиперфосфатемия, фиброзный остеид, внескелетная кальцификация.

Однако при этом вопрос о необходимости паратиреоидэктомии остается открытым, поскольку не всегда операция приводит к существенному снижению паратгормона. Объясняется это тем, что эктопически расположенные паращитовидные железы трудно визуализировать с помощью ультра­звука и провести их полное удаление. Поэтому в любом случае приходится прибегать впоследствии к консервативному лечению.

Состояние паращитовидных желез и синтез ПТГ тесно связаны не только с функцией почек, но и с деятельностью сердечно-­сосудистой системы. И основная причина смерти пациентов с ХБП обусловлена кардиальными патологиями. Поэтому предлагаемое лечение должно воздействовать на все звенья патологической цепи, которая состоит из поражения почек — минерально-­костных нарушений — гиперплазии паращитовидных желез — атеросклероза