Дапаглифлозин. Новые горизонты

В связи с увеличением распространенности метаболических нарушений и сердечно-­сосудистых заболеваний особенно актуальной становится разработка препаратов, положительно влияющих на патогенез сразу нескольких заболеваний. Одной из таких групп могут быть ингибиторы НГЛТ2 (SGLT2), нашедшие широкое применение в эндокринологической практике для лечения СД2, уже несколько лет применяемые кардиологами, а с недавнего времени и нефрологами.

Первым зарегистрированным препаратом данной группы в 2014 году стал дапаглифлозин. Помимо терапии СД2 он может быть использован для лечения ХСН, сопровождающейся снижением фракции сердечного выброса или без него. Осенью 2021 года после регистрации нового показания стало возможным применение дапаглифлозина для лечения ХБП вне зависимости от наличия у пациента СД2 или ХСН.

Еще одним положительным эффектом ингибиторов НГЛТ2 является влияние на пуриновый обмен, поскольку препараты данной группы способны усиливать выведение мочевой кислоты, снижая ее уровень в крови. Далее подробно будет рассмотрен каждый из положительных эффектов ингибиторов НГЛТ2.

Сахароснижающий эффект

Тарас Паневин,
эндокринолог, ревматолог, научный сотрудник ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, к.м.н.

Действие иНГЛТ2 похоже на естественный механизм удаления избытка глюкозы через почки при выраженной гипергликемии (более 9–10 ммоль/л в крови). При меньших значениях глюкоза полностью реабсорбируется в почечных канальцах путем использования различных белковых каналов-­переносчиков в почечных клетках тубулоцитах. Ведущим путем активной реабсорбции глюкозы является совместное поступление в клетку с натрием с помощью натрий-­глюкозных ко-транспортеров, основной из которых — 2 тип. Ингибирование НГЛТ2 стимулирует выведение глюкозы с мочой, как бы искусственно снижая порог реабсорбции глюкозы. Эффективность иНГЛТ2 как единственного сахароснижающего препарата, так и в комбинации с метформином показана в нескольких рандомизированных исследованиях. В актуальных рекомендациях по ведению пациентов с СД2 применение иНГЛТ2 рекомендовано в качестве препарата первой линии при наличии противопоказаний к приему метформина, а также в качестве комбинированной терапии с метформином при наличии высокого сердечно-­сосудистого риска, хронической сердечной недостаточности, диабетической нефропатии даже при достижении индивидуальных целевых показателей гликемии при терапии метформином. Среднее снижение гликированного гемоглобина при применении монотерапии составило около 0,8 процентных пункта, а при комбинированной терапии — 0,6.

Кардиопротективный эффект

Развитие ХСН обусловлено структурными или функциональными изменениями миокарда, которые способствуют снижению сердечного выброса и/или повышению давления наполнения сердца в покое или при нагрузке. Примерно каждый второй больной ХСН характеризуется сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и имеет более плохой прогноз течения. ХСН может встречаться у каждого десятого человека на Земле, при этом около 4% больных ХСН относится к III–IV функциональным классам по NYHA.

В то же время показано положительное влияние иНГЛТ2 на ХСН как при наличии, так и при отсутствии СД2. Например, в исследовании DAPA-HF назначение терапии дапаглифлозином приводило к улучшению прогноза ХСН у пациентов с III–IV ФК при фракции выброса менее 40%. На фоне терапии дапаглифлозином у пациентов с ХСН отмечалось уменьшение числа госпитализаций или внепланового амбулаторного введения препаратов для терапии ХСН по сравнению с плацебо, а также снижение сердечно-­сосудистой смертности. Кроме того, на фоне терапии дапаглифлозином отмечен меньший риск ухудшения ХСН (относительный риск (ОР) 0,70; 95% ДИ 0,59–0,83), смерти от сердечно-­сосудистых причин (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69–0,98) и общей смертности (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97).

Ингибиторы НГЛТ2 являются новой и перспективной группой препаратов, применение которых менее чем за 10 лет вышло далеко за пределы диабетологии

Результаты исследований позволили предполагать наличие негипогликемического кардиопротективного эффекта иНГЛТ2 при ХСН. Основные механизмы его реализации могут быть обусловлены усилением выведения натрия с мочой, снижением доли висцеральной жировой ткани, уменьшением образования провоспалительных интерлейкинов, снижением окислительного стресса и улучшением функции эндотелиоцитов.

Нефропротективный эффект

Защитное влияние на почечную ткань при лечении пациентов с СД2 и диабетической нефропатией было показано в исследовании DECLARE. В последующем нефропротективный эффект был показан и при хронической болезни почек, вызванной иными причинами, в исследовании DAPA-CKD. В него были включены 4304 пациента с ХБП, из них 1398 имели недиабетический генез ХБП, у 35% из них поражение почек было обусловлено заболеваниями сердечно-­сосудистой системы, а еще у 43% — хроническим гломерулонефритом. Критерием включения была расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 25 до 75 мл/мин. Большинство пациентов имели отношение альбумин/креатинин в разовой порции мочи более 300 мг/г.

По результатам DAPA-CKD показано значимое снижение числа пациентов, достигших первичной композитной конечной точки (время до снижения рСКФ≥50% по сравнению с исходным уровнем, время до терминальной стадии болезни почек, определенное как рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе или трансплантации почки, время до почечной или сердечно-­сосудистой смерти), в 9,2% случаев у больных, получавших дапаглифлозин, и у 14,5% лиц, получавших плацебо.

В основе нефропротективного эффекта при применении иНГЛТ2, как и кардиопротективного эффекта, лежит усиление натрийуреза, что приводит к снижению внутриклубочкового давления и, соответственно, уменьшению гиперфильтрации. Также к нефропротекции может приводить снижение экскреции альбумина, общего воспаления и оксидативного стресса.

Уратснижающий эффект

Еще задолго до открытия урикозурического эффекта иНГЛТ2 было отмечено, что пациенты с СД, не имеющие удовлетворительного контроля гликемии, характеризуются в среднем более низкими показателями мочевой кислоты (МК) в крови, а подагра у них развивается реже. Дапаглифлозин был первым препаратом, у которого был обнаружен уратснижающий эффект.

Уратснижающий эффект подтвержден результатом двух крупных метаанализов, включавших 62 и 31 исследования. В первом из них, включавшем 34 941 пациента, получавшего иНГЛТ2 в виде монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами на протяжении не менее 4 недель, отмечено среднее снижение МК в крови на 37,73 мкмоль/л, 95% ДИ [–40,51, –34,95]. При этом значимый (р=0,014) дозозависимый эффект снижения МК был характерен только для дапаглифлозина (были проанализированы дозы 5 мг/сут и 10 мг/сут, в РФ зарегистрирована доза только 10 мг/сут). Второй метаанализ из 31 исследования иНГЛТ2 при СД2 при условии их применения более 12 недель также показал значимую динамику МК для всех препаратов этого класса (–38,05 мкмоль/л, 95% ДИ [–44,47, –31,62]).

Механизм, с помощью которого ингибиторы НГЛТ‑2 уменьшают сывороточную МК, обусловлен работой почечного транспортера SLC2A9 (GLUT9). Избыточное содержание глюкозы в первичной моче при ингибировании НГЛТ‑2 приводит к повышению активности GLUT9 для снижения глюкозурии, таким образом одновременно усиливая выведение МК в обмен на глюкозу.

Эффективность иНГЛТ2 как единственного сахароснижающего препарата, так и в комбинации с метформином показана в нескольких рандомизированных исследованиях

Безусловно, иНГЛТ2 не могут рассматриваться как полноценный уратснижающий препарат из-за невыраженного снижения МК, и в настоящее время уратснижающий эффект может быть расценен лишь как дополнительное плейотропное действие, а не как отдельное показание к назначению. Однако наличие у пациента с СД2 сопутствующей подагры может быть дополнительным фактором в пользу назначения иНГЛТ2. Кроме того, новое показание дапаглифлозина — ХБП — фактически открывает возможность его применения у пациентов с подагрой даже в отсутствие СД2 при обязательном условии документировано зафиксированной хронической болезни почек (распространенность ХБП при данном заболевании достигает 70%).

Заключение

Таким образом, ингибиторы НГЛТ2 являются новой и перспективной группой препаратов, применение которых менее чем за 10 лет вышло далеко за пределы диабетологии. Накапливаемые результаты исследований в последующем, возможно, приведут к регистрации новых показаний для применения, однако уже сегодня дапаглифлозин может быть применен врачами трех специальностей у пациентов, страдающих СД2, ХСН и ХБП как в совокупности, так и по отдельности.

Список литературы:

  1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-002596 от 21.08.2014 (переоформлено 01.10.2021)
  2. Chung MC, Hung PH, Hsiao PJ, et al. Association of Sodium-Glucose Transport Protein 2 Inhibitor Use for Type 2 Diabetes and Incidence of Gout in Taiwan. JAMA Netw Open. 2021;4(11):e2135353. Published 2021 Nov 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.35353
  3. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD, et al. Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout. Arch Intern Med. 2008;168(10):1104-1110. doi:10.1001/archinte.168.10.1104
  4. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Type 2 Diabetes. Annals of Internal Medicine. 2013;159(4):262. doi: 10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007
  5. Berhan A, Barker A. Sodium glucose co-transport 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials. BMC Endocrine Disorders. 2013;13(1). doi: 10.1186/1472-6823-13-58
  6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 9-й выпуск. Сахарный диабет. 2019;22(1S1):1-144. https://doi.org/10.14341/DM221S1
  7. Терещенко СН, Шестакова МВ, Агеев ФТ, и соавт. Целесообразность назначения дапаглифлозина для профилактики неблагоприятных исходов хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной фракцией выброса. Резолюция совета экспертов. Российский кардиологический журнал. 2020;25(5):3919. doi:10.15829/1560-4071-2020-3919
  8. Orso F, Fabbri G, Maggioni AP. Epidemiology of heart failure. Handb Exp Pharmacol. 2017;243:15-33. doi:10.1007/164_2016_74
  9. Tamariz L, Harzand A, Palacio A, et al. Uric acid as a predictor of all-cause mortality in heart failure: a meta-analysis. Congest Heart Fail. 2011;17(1):25‐30
  10. Packer M. SGLT2 inhibitors produce cardiorenal benefits by promoting adaptive cellular reprogramming to induce a state of fasting mimicry: a paradigm shift in understanding their mechanism of action. Diabetes Care. 2020;43(3):508-11. doi:10.2337/dci19-0074
  11. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303
  12. Kosiborod MN, Jhund PS, Docherty KF, et al. Effects of dapagliflozin on symptoms, function, and quality of life in patients with heart failure and reduced ejection fraction: results from the DAPА-HF trial. Circulation. 2020;141(2):90-9. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044138
  13. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Aug;7(8):e20]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):606-617. doi:10.1016/S2213-8587(19)30180-9
  14. Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(1):22-31. doi:10.1016/S2213-8587(20)30369-7
  15. Karalliedde J. Кардио- и нефропротективные эффекты глифлозинов помимо снижения уровня гликемии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(3):4323. doi:10.15829/1560-4071-2021-4323
  16. List JF, Woo V, Morales E, et al. Sodium-Glucose Cotransport Inhibition With Dapagliflozin in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2008;32(4):650–7. doi: 10.2337/dc08-1863
  17. Zhao Y, Xu L, Tian D, et al. Effects of sodium‐glucose co‐transporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: A meta‐analysis of randomized controlled trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017;20(2):458–62. doi: 10.1111/dom.13101
  18. Xin Y, Guo Y, Li Y, et al. Effects of sodium glucose cotransporter-2 inhibitors on serum uric acid in type 2 diabetes mellitus: A systematic review with an indirect comparison meta-analysis. Saudi Journal of Biological Sciences. 2019;26(2):421–6. doi: 10.1016/j.sjbs.2018.11.013