После моих публикаций по ревматоидному артриту, гигантоклеточному артерииту, а также после того, что я рассказываю на лекциях и выступлениях, вероятно, я уже снискал славу «борца с гормонами». И в целом ношу эту «медаль» с гордостью. Кстати, оказалось, я не один — единомышленников достаточно много.

Чем старше, тем более предсказуемыми обычно становятся люди — и я не исключение. Действительно, в последней, вероятно, части этой «трилогии» речь пойдет о том, как нам помогают (или не помогают) глюкокортикостероиды при ревматической полимиалгии.

АЛЕКСЕЙ МЕШКОВ,
врач-ревматолог, старший научный сотрудник лаборатории заболеваний костно-мышечной системы Российского геронтологического научно-клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова, к.м.н.

Хочется немного побыть пророком — 2 года назад, рассказывая про варианты стероид-­сберегающей терапии при ревматической полимиалгии (РМП) и гигантоклеточном артериите (ГКА), я позволил себе сделать предположение, что коронавирус рано или поздно затихнет или отойдет на второй план, и тогда новые препараты и производственные мощности, ранее направленные на лечение проявлений или осложнений этой инфекции, можно будет использовать в ревматологии. Вы знаете, так и получилось. Не называя конкретных препаратов, могу поделиться «инсайдерской» информацией — лекарств, влияющих на ось ИЛ‑6, сейчас произведено больше, чем требуется для лечения тяжелого течения COVID‑19, и даже возникает риск того, что часть можно не успеть реализовать до завершения срока годности. Обратите внимание, что сейчас основная конкуренция среди ГИБП происходит в группе именно ИЛ‑6: уже есть 4 препарата, среди которых очень активные игроки, прямые конкуренты, и «просыпаются» ушедшие на задний план более «старые» молекулы. Мало того, в этой же группе создаются биоаналоги и (по совсем непроверенной информации) даже планируется появление новых лекарств. Фактически, если рассматривать все ревматические нозологии, похожая история наблюдалась только с ингибиторами ФНО — в настоящий момент у нас 5 лекарств из этой группы плюс ряд биоаналогов. Только история создания и маркетинга иФНО растянулась на десятки лет, а среди препаратов ИЛ‑6 группы наблюдается «взрывообразное» развитие за последние 5 лет. Отчасти это стимулировано коронавирусной инфекцией, возможно, были и другие основания. Так или иначе, в скором времени, я думаю, эта группа будет так же богата препаратами, как и исторически более ранняя группа иФНО.

К чему я это рассказываю: как мощная конкуренция, производственные мощности, так и большие запасы препарата — все толкает фармацевтические компании к поиску новых рынков сбыта. И это хорошо — медленно, но верно повышается доступность ГИБП для ревматоидного артрита (хотя объем работы там по-прежнему остается колоссальный). Но (это и есть моя «маленькая» радость и сбывшийся прогноз!) появляются попытки назначения препаратов, влияющих на ось ИЛ‑6, при других нозологиях. В частности, конечно, и при ГКА (о нем я говорил в прошлый раз), и при РПМ (а о ней поговорим сегодня).

Вероятно, мое брюзжание по поводу нежелательности долгосрочного лечения ГКС уже приелось, но, если я воодушевил вас настолько, что вам опять стало интересно — могу рекомендовать прочитать мои заметки по лечению ревматоидного артрита и ГКА в предыдущих выпусках. Тут уже повторяться не буду, резюмирую: долгосрочное использование ГКС, особенно у пожилых, коморбидных пациентов — это нехорошо (естественно, я не говорю про болезни с поражением висцеральных органов). Потом с осложнениями возни больше, чем с самой болезнью. Поэтому, как всегда, мы ищем варианты стероид-­сбережения, то есть способы минимизировать дозу ГКС (или вообще отказаться от них) за счет синтетических (сБПВП) или биологических препаратов.

Важно сделать небольшое отступление. В качестве возражения я иногда слышу, что РМП — это болезнь «одного удара», что сложностей с лечением ГКС у данной группы больных нет, так как лечение прекращается раньше, чем эти проблемы появляются. Позвольте не согласиться — безусловно, данные очень разнородные, но даже в самых оптимистичных публикациях не менее 1/3 больных нуждаются в долгосрочной терапии ГКС при РПМ. В менее оптимистичных — явно более половины (до 2/3). Разные методы расчета, когорты, длительность наблюдения — сделать информацию однородной и провести метаанализ сложно, но мое глубокое убеждение, как практика в первую очередь, что проблема долгосрочного лечения пациентов с РПМ более чем реалистична.

Есть амбициозная цель — создать многоцентровой регистр пациентов с РПМ, чтобы понять, какой в нашей популяции шанс на достижение безлекарственной, лекарственной ремиссии, как долго и чем лечим, от чего страдают эти пациенты — но эта работа еще только планируется. Пока посчитать можно только примерно — в старших возрастных группах РПМ конкурирует с РА за первое место по заболеваемости и распространенности; тут уже возникает другой вопрос, опять‑таки от практиков: почему мы не видим на приеме столько же РПМ, как и РА? Три момента. Первое — как ни удивительно, плохая диагностика. До сих пор пациенты с РПМ обращаются ко мне спустя несколько месяцев, а то и лет от начала болезни — это при типичной‑то картине болезни. Симптомокомплекс с поражением плеч, скованностью и лабораторной активностью, наверное, достаточно очевиден для ревматолога — но сложен для врачей других терапевтических специальностей, для которых действует правило «ревматическая болезнь = артрит».

Долгосрочное использование ГКС, особенно у пожилых, коморбидных пациентов — это нехорошо. Поэтому мы ищем варианты стероид-­сбережения, то есть способы минимизировать дозу ГКС (или вообще отказаться от них) за счет синтетических (сБПВП) или биологических препаратов

А артритов как раз при РПМ часто и не бывает. Второе — все‑таки РА поражает практически любые возрастные группы, а РПМ бывает только у лиц старше 50 лет, поэтому разумнее сравнивать пациентов с РПМ с той же возрастной группой пациентов с РА, и тогда группы уравняются. И третье — при РПМ действительно существует весьма ощутимый шанс за 12–18 месяцев пройти терапию и «излечиться», чего практически не бывает при РА. Эти пациенты также выбывают из наблюдения, так как не нуждаются в помощи ревматолога.

И тогда получается, что действительно, пациентов с РПМ и пациентов с РА (уж во всяком случае первичных и старше 50 лет) я вижу на приеме примерно поровну. Даже наоборот — если пациенту с РА не подошли стандартные синтетические БПВП, он рано или поздно получит свой таргетный препарат и добьется ремиссии, и видеть я его буду в лучшем случае 1 раз в 3–6 мес. А вот если ремиссии не удалось добиться у пациента с РПМ, наши возможности по купированию активности (если не за счет ГКС) намного более скромные.

Известный факт, что лечение РПМ базируется в основном на использовании ГКС, доза которых составляет от 10 до 20 мг по преднизолону соответственно различным рекомендациям. Далее, после достижения клинико-­лабораторной ремиссии (в большинстве случаев это около 1 мес) ГКС начинают постепенно снижать с такой скоростью, чтобы полностью отменить гормоны за 1–1,5 года лечения. Иногда это удается, иногда — нет: у части больных при снижении ГКС происходят обострения, которые требуют увеличения дозы гормонов (или возврата к прежней) и, в большинстве случаев, добавления стероид-­сберегающих препаратов.

Среди них традиционно на первом месте метотрексат — он указан в ряде рекомендаций (к удивлению, не в российских, но у них уже юбилей — 10 лет), и доказательная база по нему считается самой убедительной. Но исследования старые, дозы метотрексата составляют примерно треть от максимальных (маленькие), и на практике нельзя сказать, что препарат хорошо работает. Также упоминается азатиоприн (1 исследование 1986 г.), гидроксихлорохин (неэффективен) и лефлуномид — для него стероид-­сберегающий эффект описан (хотя исследование малой мощности), но не у всех пациентов он переносится хорошо из-за риска повышения АД в старших возрастных группах. В общем, среди стандартных синтетических препаратов ничего убедительно эффективного как с научной, так и с практической точки зрения нет. И, как всегда, интерес смещается в сторону биологических препаратов.

Пациенты с РПМ продолжают страдать и раньше умирают от осложнений долгосрочной стероидной терапии; их жизнь — это «качели» от обострения болезни до осложнения терапии. При этом мы находимся на расстоянии вытянутой руки от того лечения, которое должно им помочь

Среди ГИБП можно сразу отметить неэффективные группы — иФНО (несколько исследований, не рекомендованы для использования при РПМ). Абатацепт также не показал высокой эффективности. Секукинумаб (ожидаемо с учетом влияния на ИЛ‑17, который вряд ли вносит существенный вклад в развитие РПМ) и канакинумаб (к разочарованию, с учетом влияния на ИЛ‑1, который имеет больше значения при РПМ) оказались неэффективны. Данных по анакинре найти не удалось, хотя она показала неплохие результаты при ГКА. Проводится набор пациентов в новое исследование для лечения РПМ ритуксимабом, учитывая его стероид-­сберегающий эффект в концептуальном исследовании 2021 г. — в нем в группе ритуксимаба частота бесстероидной ремиссии была на 27% выше. Однако полученные результаты все же несколько удивляют, так как при РПМ нет классического антительного ответа и, соответственно, специфических маркеров болезни; кроме того, анти В-клеточная терапия не является оптимальной с точки зрения безопасности у пациентов старших возрастных групп, особенно в эпоху коронавируса.

Интересным представляется использование ингибиторов янус-киназ (иЯК) для лечения РПМ. В частности, идет набор пациентов в исследование барицитиниба; результатов ждем в 2024 г. Небольшое исследование тофацитиниба при РПМ завершено в 2022 г., 14 пациентов получили лечение данным препаратом: 12 из них достигли ремиссии, а 6 удалось полностью убрать гормоны. Исследование проводилось без плацебо-­контролируемой группы, однако авторы сошлись во мнении, что препарат показал высокую эффективность. По упадацитинибу данных найти не удалось, однако эта группа все равно представляется весьма перспективной. И после этого пролога можно перей­ти к самой многообещающей группе — препаратам, влияющим на ИЛ‑6.

Пионером в этой области, как и при ГКА, является тоцилизумаб. Он не только первым показал безоговорочную эффективность при ГКА (и остается единственным препаратом с таким показанием), но и продолжил триумфальное шествие: результаты исследования SEMAPHORE (тоцилизумаб при РПМ) были опубликованы недавно, буквально в конце 2022 г., и вновь показали высокую эффективность препарата. 100 больных с сохраняющейся активностью РПМ и дозой преднизолона 10 мг и более. Ремиссия была достигнута у 2/3 пациентов, получавших тоцилизумаб, и только у 1/3 больных без него; в группе тоцилизумаба ГКС удалось отменить у половины больных, тогда как в группе плацебо — только у 1/5 пациентов. Более того, в еще одном исследовании (тоже 2022 г.) было показано, что одновременное начало лечения РПМ с помощью тоцилизумаба и ГКС позволяет добиться более быстрой и стойкой ремиссии, а также существенно уменьшить суммарную дозу ГКС. На мой взгляд, это победа — и в скором времени мы можем ждать регистрации тоцилизумаба в качестве препарата для лечения РПМ (во всяком случае, в Европе, где проводились эти исследования). Было еще несколько более мелких исследований/наблюдений тоцилизумаба при РПМ, также с хорошими результатами.

Что касается других препаратов, влияющих на ось ИЛ6, то полученные данные также поддерживают идею эффективности этой группы лекарств при РПМ.

Есть амбициозная цель – создать многоцентровой регистр пациентов с РПМ, чтобы понять, какой в нашей популяции шанс на достижение безлекарственной, лекарственной ремиссии, как долго и чем лечим, от чего страдают эти пациенты

Исследование сарилумаба* было приостановлено из-за эпидемии коронавирусной инфекции, что не позволило набрать 280 запланированных больных, но набранные 118 пациентов представляются также весьма весомой когортой. В группе препарата ремиссия достигалась быстрее, была более устойчивой и быстрее снижались ГКС — исследование убедительно показало эффективность сарилумаба. Исследование сирукумаба (ингибитор ИЛ‑6) при РПМ также было прервано, но, вероятно, в связи с большим количеством летальных исходов в исследовании по РА; однако до этого сирукумаб успел продемонстрировать эффективность как при лечении РА, так и ГКА — возможно, он был бы эффективен (если не принимать во внимание вопросы безопасности) и при РПМ, но работа была остановлена еще до набора больных.

Безусловно, говоря об эффективности группы препаратов, влияющих на ИЛ‑6, нельзя не упомянуть олокизумаб и левилимаб — препараты, разработанные и зарегистрированные в России. Их безопасность доказана на больших выборках пациентов с РА; эффективность при РПМ можно предполагать по аналогии с другими препаратами класса. К сожалению, данных по левилимабу нет. По олокизумабу литературных данных тоже пока нет, но в данном случае я могу с гордостью поделиться собственными наблюдениями. Данный препарат пока получают три пациента: один с ГКА, два с РПМ. Безусловно, за 1,5 месяца лечения обобщать данные рано, однако не поделиться ими я не могу.

У пациента с ГКА сохранялась «тлеющая» активность васкулита, и было невозможно снизить ГКС; через месяц лечения олокизумабом стойко в норму пришел СРБ, новых жалоб не было, а дозу ГКС удалось снизить на 2,5 мг по преднизолону (и это за 1,5 месяца). Что касается пациентов с РПМ, один из них пожилой мужчина, у которого, помимо РПМ, большое количество относительных противопоказаний для ГКС: язва желудка, крайне высокие сердечно-­сосудистые риски и нестабильные показатели гликемии. Принимая во внимание все эти факторы, было принято решение начать лечение одновременно олокизумабом и ГКС; однако, рассчитывая на стероид-­сберегающий эффект анти ИЛ‑6 препарата, дозу преднизолона мы уменьшили на старте до 7,5 мг (против стандартных 10–20). И решение оказалось верным! Пациент быстро достиг ремиссии, и уже через 2 недели мы начали снижать ГКС (тоже преждевременно по современным понятиям). На сегодняшний день (1,5 месяца лечения) доза преднизолона уже 5 мг, продолжается лечение олокизумабом, а у пациента сохраняется ремиссия; побочных эффектов не было. Третья пациентка (с РПМ) получает лечение только 1 месяц, но у нее уже удалось добиться стойкой нормализации СРБ, чего не было раньше. Единичные наблюдения — безусловно, слабое доказательство; однако если они гармонично встраиваются в мировой опыт, пренебрегать ими не следует. Большая река тоже начинается с ручейка.

В общем, как это принято писать, проблема стероид-­сбережения при РПМ представляется актуальной, а иЯК и препараты, влияющие на ось ИЛ‑6, — перспективными; нужны дальнейшие исследования. Но можно сказать и по-другому: пациенты с РПМ продолжают страдать и раньше умирают от осложнений долгосрочной стероидной терапии; их жизнь — это «качели» от обострения болезни до осложнения терапии. При этом мы находимся на расстоянии вытянутой руки от того лечения, которое должно им помочь. Казалось бы, все просто — взять препарат, который подходит, и дать тому, кто в нем нуждается. Но в жизни это будет не один шаг, а тысяча, включая первый опыт назначения терапии of label, серии случаев, небольшие и затем регистрационные исследования, а также дальнейшие сложности маршрутизации пациента. Но первый шаг уже был сделан — и я не могу не гордиться тем, что сделан он был при моем небольшом участии.

*28 февраля сарилумаб был зарегистрирован FDA США для лечения РПМ