Хроническая болезнь почек — одно из наиболее распространенных социально значимых заболеваний наряду с гипертонической болезнью и сахарным диабетом. Это позднее осложнение СД, приводящее к ранней инвалидизации и снижению качества жизни пациента. Немаловажным является и медико-­экономический аспект: оказание помощи пациентам с терминальной почечной недостаточностью требует больших материальных затрат.

До недавних пор в качестве специфической ренопротекции применялась терапия с использованием ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину II. Но, к сожалению, эти лекарственные средства недостаточно влияли на снижение клубочковой гиперфильтрации в почках. С появлением в арсенале врачей препаратов группы иНГЛТ‑2 сахароснижающая терапия с положительными почечными эффектами стала реальностью.

В этой статье я представлю краткий обзор клинических исследований, проведенных в последние 10 лет (ресурсы — поисковые системы PubMed и eLIBRARY, CyberLeninka). Для метаанализа использованы статьи, содержащие доказательную экспериментальную и клиническую базу по наиболее современным вопросам, касающимся влияния препаратов из группы иНГЛТ‑2 на течение ХБП у пациентов с сахарным диабетом 2‑го типа или без него.

Заира ШАХБИЕВА,
врач-эндокринолог ГБУЗ МО ЛОБ № 2

В крупных рандомизированных плацебо-­контролируемых исследованиях по изучению препаратов из группы иНГЛТ‑2 у пациентов с СД 2‑го типа первичная конечная точка представляла собой положительное влияние на сердечно-­сосудистые события. В качестве вторичных точек было показано нефропротективное действие препарата. Учитывая влияние глифлозинов на почечные исходы, были проведены рандомизированные клинические исследования (РКИ), где первичной конечной точкой стало влияние препаратов из группы иНГЛТ‑2 на течение ХБП у пациентов с СД 2‑го типа. К наиболее значимым исследованиям глифлозинов у пациентов с диабетической нефропатией относятся DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, DAPA-CKD, CREDENCE, CANVAS, EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced. В исследовании CREDENCE продемонстрировано, что канаглифлозин у пациентов с СД 2‑го типа сСКФ< 30 мл/мин/1,73 м² способствует замедлению прогрессирования ХБП. Канаглифлозин в программе CANVAS снижал риск прогрессирования альбуминурии на 27% (отношение рисков — ОР 0,73, доверительный интервал — 95% ДИ 0,67–0,79) в сравнении с плацебо, а также улучшал почечную гипоксию, стимулировал эритропоэз и снижал воспаление.

Исследование EMPA-REG OUTCOME продемонстрировало, что эмпаглифлозин улучшает исходы течения СД 2‑го типа у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). В исследовании DECLARE-TIMI 58 отмечено положительное влияние дапаглифлозина на сердечную недостаточность и почечные исходы у пациентов с СД 2‑го типа с преимущественно сохраненной функцией почек с установленным сердечно-­сосудистым заболеванием или без него. По сравнению с результатами исследований сердечно-­сосудистых исходов при применении эмпаглифлозина и канаглифлозина исследование DECLARE-TIMI 58 показало четкую картину эффективности терапии — дапаглифлозин оказывает более надежное влияние на профилактику сердечной недостаточности (дапаглифлозин приводил к более низкой частоте сердечно-­сосудистых смертей или госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, чем плацебо: 4,9% против 5,8%; отношение рисков — 0,83; 95% ДИ от 0,73 до 0,95; P=0,005) и почечных исходов (в общей популяции частота комбинированного исхода со стороны почек составила 4,3% в группе дапаглифлозина и 5,6% в группе плацебо, отношение рисков — 0,76; 95% ДИ от 0,67 до 0,87).

Эти наблюдения согласуются с механизмом действия ингибиторов иНГЛТ‑2 на почки — вследствие натрийуреза, снижения артериального давления, улучшения канальцевой клубочковой обратной связи, податливости сосудов и функции эндотелия. В результате этих процессов риск наступления почечной композитной точки в рамках исследования снизился на 24% (ОР – 0,76, 95% ДИ 0,67–0,87) у больных СД 2‑го типа с установленным атеросклеротическим сердечно-­сосудистым заболеванием (ССЗ) либо риском его развития.

Во всех крупных рандомизированных исследованиях продемонстрировано, что препараты из группы иНГЛТ-2 замедляют прогрессирование хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким сердечно- сосудистым риском

Исследования DAPA-HF и EMPEROR-Reduced показали, что среди пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса те, кто получал дапаглифлозин и эмпаглифлозин, имели меньший риск прогрессирования сердечной недостаточности или смерти от сердечно-­сосудистых причин, лучшие оценки симптомов, а также замечена тенденция к улучшению почечных исходов в сравнении с плацебо, независимо от наличия или отсутствия диабета.

Во всех крупных рандомизированных исследованиях продемонстрировано, что препараты из группы иНГЛТ‑2 замедляют прогрессирование хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2‑го типа с высоким сердечно-­сосудистым риском. Поскольку в вышеупомянутых исследованиях не было изучено, распространяются ли эти преимущества на пациентов с ХБП без СД2 или сердечно-­сосудистых заболеваний, основой для исследования DAPA-CKD стало ренопротективное и кардиопротективное влияние дапаглифлозина в условиях не только диабетической ХБП при СД 2‑го типа, но и при недиабетических формах ХБП. Участниками данного исследования были взрослые с ХБП с рСКФ ≥25, но ≤75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурия ≥200 мг/г, но ≤5000 мг/г (от 22,6 до ≤565 мг/ммоль).

В рамках исследования Dapagliflozin And Preventionof Adverseoutcomesin Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) продемонстрировано, что добавление дапа­глифлозина в дозе 10 мг 1 раз в день к стандартной терапии у пациентов с ХБП снижает относительный риск комбинированной первичной конечной точки (время до снижения рСКФ≥50% по сравнению с исходным уровнем, время до терминальной стадии болезни почек, определенное как рСКФ<15 мл/мин/1,73 м², необходимость в хроническом диализе или трансплантации почки, время до почечной или сердечно-­сосудистой смерти) по сравнению с плацебо на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,51–0,72; P<0,001), Number Needed to Treat (NNT) 19 (95% ДИ 15–27). Также на терапии дапаглифлозином реже встречались вторичные конечные точки. ОР для почечной комбинированной конечной точки (стойкое снижение рСКФ на 50% и более, ТПН или смерть вследствие почечных причин) составило 0,56 (95% ДИ 0,45–0,68; P<0,001); ОР для комбинированной конечной точки, включающей сердечно-­сосудистую смерть или госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, — 0,71 (95% ДИ 0,55–0,92; P=0,009); ОР для конечной точки смерти от любой причины — 0,69 (95% ДИ 0,53–0,88; P=0,004).

К наиболее значимым исследованиям глифлозинов у пациентов с диабетической нефропатией относятся DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, DAPA-CKD, CREDENCE, CANVAS, EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced

Выбор метода лечения, профилактика развития ХБП у пациентов с сахарным диабетом 2‑го типа или без него — пожалуй, наиболее актуальные вопросы современных диабетологии и нефрологии. К счастью, сегодня врачи могут применять препараты с обширным массивом доказательств в отношении их эффективности и безопасности. Так, по данным исследования DAPA-CKD, дапаглифлозин сегодня является единственным лекарственным средством, доказавшим у пациентов с ХБП снижение риска прогрессирования нефропатии и смерти от сердечно-­сосудистых осложнений на 39% (ОР 0,61%; 95% ДИ 0,51–0,72 р<0,001). Нельзя не сказать и о положительном влиянии препаратов из группы иНГЛТ‑2 на медико-­экономический аспект — по экспертным оценкам, в результате постепенного расширения применения этих лекарств у пациентов с ХБП снижается и потребность в дорогостоящих методах заместительной почечной терапии, в первую очередь в гемодиализе.

Список литературы:

1. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease — A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoSOne 2016;11(7):0158765. doi: 10.1371/ journal.pone.0158765
2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulov O.K. Epidemiology of diabetes in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal register of diabetes. Sakharnyidiabet. 2017;20(1):13-41. (in Russian)
3. Shestakova M.V., Shamkhalova M.S., Yarek-Martynova I.Y., Kle-fortova I.I., Sukhareva O.Y., Vikulova O.K. Diabetes mellitus and chronic kidney disease: achievements, unresolved problems, and prospects for therapy. Sakharnyidiabet. 2011;(1):81-8. (inRussian). (статье саратова)
4. United States Renal Date System Report. https://www.usrds.org/annual-data-report/
5. Xie X., Liu Y., Perkovic V. el al. Renin-angiotensin system inhibitors and kidney and cardiovascular outcomes in patients with CKD. A Bayesian Network meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Kidney Dis. 2016: 6715): 728-41.https://dx.doi.org/ 10.1053/j.ajkd.2015.10.011
6. Škrtić M, CherneyDZ.Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition and the potential for renal protection in diabetic nephropathy. CurrOpinNephrolHypertens. 2015 Jan;24(1):96- 103. doi: 10.1097/MNH.0000000000000084
7. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2024816
8. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306. DOI:10.1056/NEJMoa1811744
9. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N EnglJMed. 2017;377:44-657. DOI:10.1056/NEJMoa1611925
10. Empagliflozin and Clinical Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus, Established Cardiovascular Disease, and Chronic Kidney Disease. Circulation. 2018;137(2):119-29. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268
11. Wiviott SD et al. N Engl J Med. 2019;380:347-357.
12. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019; 381:1995-2008.

13. Heerspink HJL et al. Nephrol Dial Transplant. 2020;35:274–282.