газета «Парадигма» №3(20), октябрь 2025 г.
НЕФРОЛОГИЯ / ОРФАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Необъяснимая протеинурия, быстрое и неуклонное снижение функции почек вплоть до терминальной стадии – и все это в молодом возрасте, в 40–45 лет. Отсутствие специфических симптомов в этих случаях часто приводит к диагностическим ошибкам (обычно нефрологи ставят гломеруло- или пиелонефрит) и, конечно, к отсутствию ожидаемого эффекта от назначенной терапии. Лишь скрининг в диализном отделении позволяет выявить редкую патологию – болезнь Фабри. Но на этом этапе уже трудно надолго продлить жизнь пациента.

Поздняя диагностика болезни Фабри – наверное, самая большая проблема этой патологии. О том, можно ли сократить время от начала проявления клинической симптоматики до постановки диагноза, рассказал обозревателю газеты «Парадигма» Лидии Лазаревой директор клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева, член‑корр. РАН, профессор Сергей МОИСЕЕВ.

Наша клиника ведет собственную базу данных пациентов. Мы изучаем не только клиническое течение заболевания, но и роль генетических мутаций, способствующих его возникновению, влияние пола на наследование, результаты заместительной ферментной терапии и прогностические факторы.

В России количество зарегистрированных пациентов с болезнью Фабри относительно невелико – 350 человек, однако, по экспертным оценкам, их число должно быть как минимум в 8–10 раз больше

Основная стратегия, используемая для выявления пациентов с болезнью Фабри, заключается в селективном скрининге в группах риска, в частности, диализных больных. В России такая программа запущена в 2014 году. Это один из немногих эффективных инструментов для выявления заболевания на поздних стадиях. Поводом для подозрения диагноза могут служить также необъяснимая гипертрофия миокарда и инсульт в раннем возрасте.

Недавно мы провели крупное ретроспективное когортное исследование с участием 150 пациентов и получили очень интересные данные. Только у 40 больных, то есть чуть больше, чем у четверти пациентов, диагноз был поставлен врачами на основании клинических проявлений болезни Фабри, выявить патологию в других случаях удалось лишь после скрининга, который проводили, в частности, в диализных отделениях.

– Есть ли этому объяснения? Почему симптомы болезни Фабри, в том числе нефрологические, так долго остаются незамеченными терапевтами/нефрологами?

– Все дело в том, что поражение почек на ранних стадиях не проявляется какими‑то специфическими симптомами. Накопление в структурах нефрона из‑за недостатка α‑галактозидазы глоботриаозилцерамида, который относится к классу сфинголипидов, происходит довольно медленно, и первые признаки снижения функции почек – протеинурия и постепенное повышение в крови уровня креатинина – могут появляться уже во взрослом возрасте.

Если у пациента нет изменений в моче, т. е. протеинурии, но креатинин в крови повышен, врачу необходимо задуматься о причинах, которые к этому привели. К сожалению, в этом случае пациенту ставят чаще всего диагноз либо хронического гломеронефрита, либо пиелонефрита.

– А если говорить о других симптомах заболевания?

– При ранней манифестации болезни Фабри, а она характерна для мальчиков подросткового возраста, врач может заметить на коже характерные ангиокератомы. К числу классических проявлений заболевания относится также вихревидная кератопатия – коричнево‑золотистые изогнутые отложения в роговице.

Педиатра должны также насторожить такие симптомы, как покалывание в ладонях, стопах или приступы акропарестезии – интенсивной, жгучей боли в дистальных отделах конечностей, которые часто сопровождаются подъемом температуры тела. Триггером может служить стресс, интенсивная физическая нагрузка, жара. Типичным проявлением заболевания у подростков является гипогидроз или снижение потоотделения из‑за отложения сфинголипидов в потовых железах.

Как следствие гипертрофии миокарда возможно появление симптомов стенокардии, аритмии. Несколько реже отмечаются цереброваскулярные события, они должны настораживать при возникновении в относительно молодом возрасте.

– Используются ли инструментальные методы для верификации диагноза?

– Единственный способ визуализировать поражение сосудов и тканей заключается в исследовании гистологических препаратов с помощью метода электронной микроскопии, которая позволяет увидеть липидные комплексы в вакуолях. Другие инструментальные методы могут дать лишь косвенное подтверждение. Поэтому основанием для верификации диагноза служит молекулярно‑генетический анализ, снижение активности α‑галактозидазы А либо повышение уровня лизоглоботриаозилсфингозина (LYSO‑GL‑3).

Основная стратегия, используемая для выявления пациентов с болезнью Фабри, заключается в селективном скрининге в группах риска, в частности диализных больных

Если ряд характерных признаков или данные опроса свидетельствуют о вероятности болезни Фабри, то любой врач поликлиники может отправить сухую каплю крови пациента на молекулярно‑генетический анализ. Эта опция совершенно бесплатна в любом регионе России. Уточнить информацию можно и на горячей линии по орфанным заболеваниям (болезнь Фабри, болезнь Помпе, мукополисахаридозы, амавроз Лебера), телефон: 8(800)100‑28–55. У мужчин диагноз подтверждается путем определения активности α‑галактозидазы А. У женщин уровень этого фермента может не выходить за рамки нормы, поэтому подтвердить заболевание в этом случае может лишь генотипирование.

– Что необходимо предпринять, если диагноз верифицирован?

– В этом случае пациента необходимо направить на консультацию в федеральный центр для полного обследования и назначения терапии. Замедлить прогрессирование заболевания может лишь ферментозаместительная терапия – генно‑инженерный препарат, содержащий агалсилазу‑альфа или агалсилазу‑бета. Фермент гидролизует глоботриаозилцерамид, предотвращая его накопление в клетках организма.

Раннее начало терапии может предотвратить тяжелые неврологические, кардиологические и нефрологические нарушения, однако если препарат стал использоваться на продвинутых стадиях болезни, рассчитывать на излечение нельзя. Если пациент с болезнью Фабри уже находится на диализе, ферментозаместительная терапия не сможет восстановить деятельность нефронов.

– Дополняется ли заместительная ферментативная терапия препаратами, улучшающими функцию почек?

– Может использоваться любая терапия, направленная на снижение протеинурии и замедление прогрессирования ХБП. Поэтому пациентам с болезнью Фабри назначают и ингибиторы АПФ, и блокаторы рецепторов ангиотензина, однако все эти препараты лишь дополняют ферментозаместительную терапию. Без назначения препарата, содержащего агалсилазу‑альфа или агалсилазу‑бета, шансов замедлить прогрессирование заболевания нет.

– Сможет ли в этом случае трансплантация почки стать выходом из безнадежной ситуации? Будет ли в дальнейшем накапливаться глоботриаозилцерамид в пересаженном органе?

– Безусловно, трансплантация почек улучшает прогноз, однако, к сожалению, этот вид заместительной терапии предлагается пациентам с болезнью Фабри не так часто. Хотя, наверное, это скорее отражает общую ситуацию с пересадкой органов. В нашей клинике мы можем говорить об успешности трансплантации на примере трех больных. Самый длительный период успешного функционирования пересаженного органа, который наблюдался у нашего пациента, – 13 лет.

Исходя из литературных и наших собственных данных, у тех пациентов с болезнью Фабри, которые перенесли трансплантацию, накопления глоботриаозилцерамида в трансплантате не наблюдается. Безусловно это в том случае, если пациент на протяжении всей жизни будет получать ферментозаместительную терапию.

– Насколько часто следует контролировать функцию почек у пациентов с болезнью Фабри?

– В среднем можно ориентироваться на период полгода‑год, однако единой рекомендации нет, поскольку у всех пациентов прогрессирование заболевания происходит с разной скоростью. Все зависит от фенотипа заболевания, который определяется вариантом мутации гена GLA. У мужчин заболевание развивается быстрее, чем у женщин.

– С чем это связано?

– Ген, ответственный за производство α‑галактозидазы, сцеплен с Х‑хромосомой. У мужчин она одна, и если хромосома имеет дефектный ген, то продукция фермента будет либо резко снижена, либо его не будет вовсе, и глоботриаозилцерамид будет накапливаться быстрее. Женщины имеют в каждой клетке по две X‑хромосомы, в одной из которых может быть дефектный ген, в другой – нет, и в этом случае глоботриаозилцерамид будет гидролизоваться, хотя и с меньшей скоростью. У трети женщин с болезнью Фабри уровень α‑галактозидазы может быть в норме.

Если у пациента нет изменений в моче, т.е. протеинурии, но креатинин в крови повышен, врачу необходимо задуматься о причинах, которые к этому привели

О скорости прогрессирования заболевания можно судить по возрастному распределению мужчин и женщин на диализе. Мужчинам он необходим в большинстве случаев уже в 38–40 лет, тогда как женщины попадают на заместительную терапию к 45–50 годам и позже. Хотя я помню одну пациентку, которой гемодиализ был необходим уже в 30 лет, но ей была удачно пересажена почка, и сейчас ее состояние не внушает тревоги.

– Давайте поговорим о родственниках пациента. Если у кого‑то из них выявлена мутация гена GLA, всегда ли это будет приводить к болезни Фабри?

– На сегодняшний день известно около 1000 различных мутаций гена GLA, однако не все они приводят к развитию заболевания. Кроме того, поскольку заболевание наследуется по Х‑сцепленному типу, необязательно, что дефектный ген будет передаваться детям пациента.

Клинические рекомендации предписывают дополнительное обследование пациентов при обнаружении дефект­ного варианта гена GLA, в частности проведение анализа биоптатов, например почки. И только в том случае, когда диагноз болезни Фабри подтверждается снижением активности a‑галактозидазы А, семейным анамнезом, клиническими признаками заболевания, назначают ферментозаместительную терапию.

– Обследуются ли в России родственники пациентов с болезнью Фабри?

– Да. Все родственники считаются потенциально подверженными заболеванию, поэтому генетические тесты следует по возможности делать всем близким. Тем не менее при этом целесообразно исключить тех, кому дефектный ген передаваться не может. Например, от отца сыну, потому что мужчины, несущие мутантный ген, способны передавать его только дочерям, но не сыновьям, которые получат от отца Y‑хромосому, а X‑хромосому унаследуют от здоровой матери.

Существует и еще один аспект, который следует принимать во внимание при рассмотрении возможности наследования болезни Фабри. Это тип мутации (миссенс, нонсенс и другие) и тип инактивирования Х‑хромосомы у женщин. Одна и та же мутация гена GLA может сопровождаться разным течением заболевания. Поэтому у членов семей женского пола тестирование проводят всем, независимо от наличия у них симптомов болезни Фабри. Они могут появиться гораздо позже, когда результаты ферментозаместительной терапии уже не принесут такого эффекта.

– Сейчас принято говорить о необходимости мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с системными заболеваниями. Насколько это справедливо в случае болезни Фабри?

– Сейчас, по‑моему, мультидисциплинарность стала очень модным словом. Однако если говорить о болезни Фабри, то в зависимости от ее фенотипа у пациента будут преобладать различные нарушения. Это могут быть нейропатические боли, и тогда его будет вести невролог. Если в большей степени страдает миокард (а это чаще происходит у женщин), то лечение назначает кардиолог. Нарушение функции почек, а это наиболее частое осложнение заболевания, дает основание задействовать нефрологическую помощь. Хотя, конечно, лечащий врач не должен исключать вероятность привлечения к терапии смежных специалистов.

Если ряд характерных признаков или данные опроса свидетельствуют о вероятности болезни Фабри, то любой врач поликлиники может отправить сухую каплю крови пациента на молекулярно‑генетический анализ. Эта опция совершенно бесплатна в любом регионе России. Уточнить информацию можно и на горячей линии по орфанным заболеваниями (болезнь Фабри, болезнь Помпе, мукополисахаридозы, амавроз Лебера), телефон: 8(800)100‑28–55. У мужчин диагноз подтверждается путем определения активности α‑галактозидазы А. У женщин уровень этого фермента может не выходить за рамки нормы, поэтому подтвердить заболевание в этом случае может лишь генотипирование.