В связи с высокой распространенностью злокачественных новообразований не только онкологи, но и врачи других специальностей все чаще сталкиваются в своей практике с пациентами, имеющими в анамнезе онкопатологию. Ревматологи – не исключение.
Пока онкологическое заболевание не переходит в фазу стабильной ремиссии, его лечение будет находиться в центре внимания онкологов. Но как только онкологический процесс трансформируется в стадию ремиссии, актуальность лечения ревматологического заболевания снова становится задачей ревматолога. И задача эта отнюдь не проста.

Инна КЛИМОВИЧ, ревматолог ГКБ № 52 ДЗМ

Каждый ревматолог, терапевт, врач общей практики, да и другие специалисты наверняка сталкивались с трудностями ранней и дифференциальной диагностики ревматологических и онкологических заболеваний (РЗ и ОЗ). Ошибки в диагностике ведут к неверным назначениям и усугубляют неблагоприятный прогноз для этой категории пациентов.

В целом ревматология и вопросы злокачественных новообразований имеют тесную связь, возникает множество трудных задач в плане диагностики, лечения и профилактики. С одной стороны, за ревматическими масками (паранеопластический синдром) могут скрываться онкозаболевания, с другой – есть данные о том, что ревматологические пациенты имеют более высокий риск развития опухолевого процесса. Так, на сегодняшний день опубликован ряд исследований, демонстрирующих более высокий риск развития злокачественных новообразований у пациентов с ревматологическими заболеваниями по сравнению с общей популяцией, однако нередко результаты таких работ противоречивы. Это связано как с отсутствием единого понимания механизма возникновения злокачественных опухолей у ревматологических пациентов, так и с различием методологических подходов. В последние годы часто обсуждается общность этиологических факторов и генетической предрасположенности в развитии ревматологических и онкологических заболеваний. Не углубляясь в сложные механизмы, можно выделить несколько наиболее достоверных «общих» или сходных факторов их возникновения, в числе которых инфекционные (вирусные и др.), химические, иммунологические и генетические.

В ревматологии давно изучается этиологическая и триггерная роль различных вирусов в развитии заболеваний. Хорошо известна вирусная теория онкогенеза некоторых групп опухолей. Так, например, у человека этиологическая роль вирусов доказана при Т‑клеточных лейкозах, лимфомах, раке печени, шейки матки и др.

В таблице 1 приведены ДНК- и РНК‑содержащие вирусы, которые могут индуцировать опухоли, а также развитие аутоиммунных синдромов и ревматологических заболеваний.

Механизмы воздействия вирусов сложны. Обсуждается как прямое повреждающее действие вируса или его компонентов на ткани, так и воздействие через иммунный ответ на вирусные антигены и механизмы молекулярной мимикрии, когда имеются общие антигенные детерминанты вирусных и тканевых антигенов хозяина.

Таким образом, по всей видимости, существуют вирусы различных групп, обладающие онкогенным и ревматогенным потенциалом. Это требует активного поиска и изучения вирусов, которые рассматриваются как триггерные факторы и маркеры ревматологических и неопластических заболеваний.

Роль химических факторов в этиологии возникновения ОЗ и РЗ доказана. Абсолютно достоверно определены канцерогены, которые оказывают мутагенный эффект и стимулируют размножение клеток. Также найдены и выделены вещества, способствующие росту опухолевых клеток. Классические примеры этиологической роли канцерогенов – рак трубочистов, рак мочевого пузыря (обусловленный влиянием анилиновых красителей), рак легких (как следствие курения).

В ревматологии особенно хорошо изучена роль химических факторов в возникновении склеродермического поражения. В частности, доказано негативное влияние силиция, хлорвинила, органических растворителей, блеомицина, ряда других медикаментов, пищевых добавок и т. д. Установлена связь развития токсического масляного синдрома, а также аутоиммунных синдромов и ревматологических заболеваний с использованием силикона и подобных ему материалов в пластической хирургии и косметологии.

Говоря о химических факторах, нельзя не сказать о роли лекарств, которые также способны стать причиной или триггером появления аутоиммунных синдромов и заболеваний. Не случайно в международную и отечественную классификации включены лекарственно‑индуцированные системные заболевания, такие как лекарственная системная красная волчанка, индуцированная склеродермия. В последнее время появились наблюдения и сообщения о развитии люпус‑подобных синдромов на фоне приема этанерцепта и инфликсимаба, миноциклина, сульфасалазина, симвастатина и даже блокаторов кальциевых каналов наряду с ранее известными лекарствами (прокаинамидом, гидралазином и изониазидом).

Среди препаратов, которые способны индуцировать склеродермию, следует выделить L‑триптофан, который может вызывать эозинофильный миалгический синдром и мультифокальный фиброз. Также хорошо известна роль различных противоопухолевых препаратов, например, в развитии ССД‑подобных синдромов. Тамоксифен (ингибитор эстрадиола), который применяется для лечения рака молочной железы, может вызывать развитие острого полиартрита с обратным развитием симптомов после отмены препарата.

Стоит отметить и способность иммуномодуляторов приводить к аутоиммунной патологии. Например, описаны случаи развития симметричного полиартрита, СКВ и/или обострения имеющегося ревматологического заболевания на фоне приема интерферона (альфа, гамма).

В отдельную категорию необходимо выделить постхимиотерапевтические лекарственные синдромы, которые развиваются через 2–16 месяцев после проведенной по поводу злокачественной опухоли комбинированной химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, флюорацил и др.). Чаще всего имеют место миалгии, артралгии, периартикулярные изменения, теносиновиты, реже – склеродермо- и люпус‑подобные заболевания.

Развитие новых технологий и их внедрение в онкологии и ревматологии позволили обнаружить большое количество аутоантигенов, среди которых выделяют онкопротеины, тумор‑супрессорные, пролиферативные и другие. В числе этих антигенов наиболее значимыми являются онкопротеины (р185, l‑myc, c‑myc, c‑myb), тумор‑супрессорные антигены (р53), пролиферативные антигены (циклины, CENP‑F, CDK, U3‑RNP), онконевральные (Hu, Jo, Ri).

Все они могут участвовать в образовании аутоантител, а следовательно, в развитии как аутоиммунных, так и ревматических заболеваний. Особую ценность имеют некоторые антионкопротеины, которые определяются на ранних стадиях опухоли и потенциально могут использоваться в качестве маркеров для ранней диагностики и оценки прогноза.

Группа аутоантител, характерная для ревматологических патологий, в частности антитела к ДНК, гистонам, RNP, Ro- и La‑антитела, РФ и антифосфолипидные антитела, также обнаруживается у части онкологических пациентов. И именно активация аутоиммунных механизмов у пациентов со злокачественными заболеваниями, вероятнее всего, является основой развития ревматологических паранеопластических синдромов.

Роль генетических факторов, несомненно, сложна и не до конца изучена. И ОЗ, и РЗ не являются, как правило, строго наследственными, но с большой вероятностью имеют генетическую предтерминированность. Однако с большей вероятностью реализоваться она может только при сочетании с другими факторами, в том числе вирусными и химическими.

Если говорить о взаимосвязи РЗ и ОЗ, то она может быть реализована несколькими механизмами, в зависимости от того, какое из заболеваний является первичным по отношению к другому (таблица 2).

Сами по себе многие препараты, используемые для лечения РЗ, в той или иной степени изменяют иммунный ответ, при этом они могут увеличивать риск развития ОЗ путем прямого мутагенного действия на ДНК. И чем дольше эти препараты используются в терапии, тем выше риски.

Говоря о возможном влиянии противоревматической терапии на риски возникновения или рецидива ОЗ, следует прежде всего отдельно рассмотреть синтетические болезнь‑модифицирующие антиревматические препараты (сБМАРП) и генно‑инженерные биологические препараты (ГИБП).

Начнем с сБМАРП. Всем известно, что применение циклофосфамида сопровождается риском развития рака мочевого пузыря, рака кожи, шейки матки и онкогематологических заболеваний. При этом имеет место прямая зависимость риска от кумулятивной дозы и длительности использования циклофосфамида. Пациенты, получавшие кумулятивные дозы более 36 г, имели самый высокий риск рака мочевого пузыря и острого миелоидного лейкоза. Не стоит забывать и о таких факторах риска, как курение и предшествующие эпизоды геморрагического цистита, т. к. они являются самостоятельными прогностически неблагоприятными факторами для развития рака мочевыводящих путей.

Что касается метотрексата, который очень часто используется в терапии РЗ, то в настоящее время нет убедительных данных о том, что он может увеличивать риск возникновения солидных опухолей. Тем не менее имеются сообщения о повышенном риске развития неходжкинских лимфом и немеланомного рака кожи.

Азатиоприн, по некоторым данным, способен увеличивать риски развития немеланомного рака кожи, вероятнее всего, за счет фотосенсибилизирующего эффекта и накопления 6‑тиогуанина в ДНК.

Что же касается ГИБП, то их влияние на риски рецидива ОЗ – вопрос куда более сложный и противоречивый. В этой связи можно выделить основные проблемы:

1. Недостаточность данных о безопасности противоревматической терапии: пациенты с ОЗ в анамнезе, как правило, исключаются из РКИ.
2. Низкий уровень доказательности имеющихся исследований, основанный в основном на клинических наблюдениях, мнениях экспертов, собственном опыте исследователей (Класс IV (D)).
3. Все наблюдения включали небольшое число пациентов.
4. Данные, которые имеются, часто абсолютно противоречивы.
5. Настороженность и нежелание назначать ГИБП, учитывая спектр неопределенного влияния, вызываемого биологическими агентами на разных стадиях ОЗ.
6. Отсутствие единой стратегии терапии в мировом сообществе.
7. Данные по безопасности ГИБТ у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и ОЗ в анамнезе часто экстраполируются на все ревматологические заболевания, что может быть не верно.

Первые данные о рисках рецидива злокачественных новообразований на фоне терапии ГИБП у пациентов с РА были опубликованы еще в 2010 г. в британском регистре BSRBR, а также немецком регистре RABBIT. В обоих регистрах сравнивали риски рецидива ОЗ у двух групп пациентов: получавших сБМАРП и получавших ГИБП. Оба регистра не обнаружили существенных различий в частоте рецидивов ОЗ между пациентами, получавшими и не получавшими иФНО.

Примечательно, что в обоих регистрах пациентов, получавших сБМАРП, было больше, что говорит о том, что ревматологи предпочитают назначать пациентам с риском рецидива ОЗ сБМАРП, а не ГИБП (рис.).

Ритуксимаб зарегистрирован как для терапии РА, так и для В‑клеточной лимфомы. Поэтому считается, что его можно рассматривать как хорошо переносимое средство в отношении онкогенеза. Среди специалистов существует практика использовать его в качестве препарата выбора для ревматологических пациентов с раком в анам­незе. Однако эта тактика больше основана на предположениях, чем на убедительных доказательствах.

Отметим, что у пациентов с лимфомой Ритуксимаб стал независимым фактором риска развития вторичных солидных опухолей. В качестве возможного механизма этого явления рассматривается истощение В‑клеток, что, в свою очередь, ведет к нарушению иммунологического надзора и развитию ОЗ. Но в этом случае необходимо учитывать влияние различных препаратов, используемых в режимах высокодозной полихимиотерапии. Ясно одно – обнаружение более высокого риска развития вторичных солидных опухолей на фоне лечения Ритуксимабом у пациентов с лимфомой не может быть просто экстраполировано на всех пациентов с РЗ. Необходимо получить больше доказательств относительно долгосрочной безопасности препарата у пациентов с ОЗ в анамнезе.

Что касается данных о безопасности других ГИБП и таргетных сБМАРП (тофацитиниб и барицитиниб), то их мало и они неоднозначны.

Еще один современный препарат – анифролумаб – представляет собой человеческое моноклональное антитело к субъединице 1 рецептора IFN типа I, которое блокирует действие IFN типа I и является многообещающим препаратом для лечения СКВ. На сегодняшний день, по имеющимся данным (проходят исследования IIb и III фазы), значительных различий в частоте злокачественных новообразований между экспериментальной и контрольной группой отмечено не было. Несомненно, необходимы клинические испытания фазы IV для оценки долгосрочных побочных эффектов анифролумаба.

Если говорить в общем, то, несмотря на всю противоречивость, в клинических рекомендациях разных стран все‑таки существуют указания, как лечить пациентов с РЗ и раком в анамнезе. Но, как правило, эти рекомендации чаще всего имеют очень низкий уровень доказательности и представляют собой одно или несколько предложений. Рекомендации АРР – не исключение. В них говорится, что пациентам с РА, имеющим любые злокачественные новообразования, лечение БПВП (за исключением гидроксихлорохина и сульфасалазина) и ГИБП рекомендуется приостановить на время проведения химиотерапии и радиотерапии, а в последующем проводить его при консультативной поддержке врача‑онколога. Пациентам с РА и немеланомным раком кожи и солидными опухолями в анамнезе рекомендуется прием БПВП, а ГИБП следует применять с осторожностью. Пациентам с РА, имеющим анамнестические данные о наличии ЛПЗ, рекомендуется прием гидроксихлорохина, сульфасалазина, Ритуксимаба, лечение ингибиторами ФНОα не рекомендуется, другие БПВП, ГИБП и тсБПВП (таргетные синтетические БПВП) следует назначать с осторожностью.

Американская коллегия ревматологов рекомендует начинать ГИБТ не раньше чем через 5 лет после пролеченного ОЗ. В противовес этому имеются исследования, которые говорят о том, что риск рецидива ОЗ сопоставим при старте ГИБТ до или по прошествии 5 лет после проведения лечения по поводу ОЗ.

Вероятнее всего, ответ на этот противоречивый вопрос кроется в различии рисков рецидива злокачественных новообразований в зависимости от типа рака. И время, когда эти рецидивы наиболее вероятны, тоже различно. Так, например, мелкоклеточный рак легкого имеет очень высокий риск рецидива в течение первых двух лет после постановки диагноза и снижается по прошествии более пяти лет. А риск рецидива рака молочной железы находится на относительно низком уровне и остается стабильным в течение десятилетий. Эти факторы, несомненно, нужно учитывать при выборе терапии пациентов.

Частота ассоциаций ревматологических и злокачественных опухолевых заболеваний в целом не известна, хотя имеются статистические данные в отношении некоторых конкретных нозологий. Наличие подобных пациентов в практике любого врача, широкое обсуждение этого вопроса в отечественной и зарубежной литературе только подтверждают распространенность и важность проблемы в целом. Оптимальные стратегии лечения ревматологических пациентов со злокачественным заболеванием в анамнезе на сегодняшний день до сих пор неизвестны. Понимание взаимосвязи между ОЗ и РЗ, влияние проводимой терапии на вероятность возникновения или рецидива ОЗ помогут минимизировать риски для наших пациентов и повысят их выживаемость.

Необходимо проведение больших проспективных когортных исследований, которые включали бы большое количество тех, кто получает разную терапию, для того, чтобы можно было убедительно говорить о профиле безопасности различных препаратов. Необходимо также тесное сотрудничество между ревматологом и онкологом, чтобы найти оптимальный вариант лечения для каждого конкретного пациента