Лечение СД 2-го типа: новые данные по эффектам иНГЛТ2

Алексей Вадимович ЗИЛОВ, кафедра эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Число случаев сахарного диабета 2-го типа (СД2) на протяжении нескольких десятилетий неуклонно растет, увеличивая расходы систем здравоохранения всех без исключения стран. По данным IDF, в мире 8,3% населения в возрасте от 20–79 лет страдает СД2. По прогнозу, к 2045 г. эта цифра может составить 9,6%. Еще с конца 90-х годов прошлого века СД2 приравнен к заболеванию сердечно-сосудистой системы. Это привело к тому, что в основополагающих документах по лечению заболевания сделан значимый акцент на контроле за сердечно-сосудистыми рисками и ССЗ в целом.

Задача для практикующего врача

В России число больных, включенных в Регистр СД, составляет 4,24 млн человек. При этом около 48% из них не достигают целевых значений гликемического контроля. Многие пациенты по  прежнему не получают должного объема рекомендованной медицинской помощи.

Приоритетной задачей российского здравоохранения является снижение смертности от болезней системы кровообращения до 431 случая на 100 тыс. населения к 2024 году. В настоящее время продолжается разработка и реализация программы «Борьба с сердечно  сосудистыми заболеваниями». И успехи в управлении СД достаточно заметны на протяжении последних десятилетий. Но последний временной отрезок омрачен ухудшением статистических данных. Так, в докладе замминистра здравоохранения России Е.Г. Камкина (21.07.2020) отмечается прирост темпов смертности в РФ. Изменение числа умерших с 1 января по 16 июля 2020 года в сравнении с аналогичным периодом 2019 года показывает увеличение числа умерших от болезней эндокринной системы на 20% и от болезней системы кровообращения – на 1,8% (доклад министра здравоохранения РФ Мурашко М.А., 21.07.2020). В связи с чем подбор современной терапии пациентам с СД 2-го типа и доказанной кардиоренальной протекцией должен стать приоритетной задачей каждого практикующего врача. Это же касается и выбора препаратов для управления гликемией со старта и на всем протяжении болезни. Именно такая тактика способна заложить фундамент в достижение долгосрочных целей в управлении СД как основы профилактики развития тяжелых осложнений.

Фокус – на кардиопротекцию

Существенный акцент на управление факторами сердечно  сосудистого риска, активное назначение гипотензивных препаратов с кардиопротективным действием, жесткий контроль за состоянием липидного спектра принесли определенные успехи. Вклад «классического атеросклеротического поражения» сердца и сосудов в смертность при СД2 несколько снизился. Однако сегодня мы видим новую и очень тревожную тенденцию: у 68% пациентов с СД2 развивается дисфункция левого желудочка в пределах 5 лет после постановки диагноза, несмотря на отсутствие ишемии. Фактически СД2 может увеличить риск развития сердечной недостаточности более чем в 6 раз, хотя явные симптомы могут появляться только на поздней стадии, когда терапия уже малоэффективна. Неслучайно после внутреннего обзора FDA по безопасности двух крупных испытаний по сердечно-сосудистым исходам у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пересмотра рекомендаций консультативным комитетом FDA по эндокринологии от апреля 2015 года FDA выпустило новое предупреждение о потенциальном повышенном риске развития сердечной недостаточности у пациентов c CД2, принимающих препараты saxagliptin (Onglyza, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) и alogliptin (Nesina, Takeda Pharmaceuticals). Все это начало менять идеологию алгоритмов по контролю гликемии с учетом фокуса на кардиопротекцию. Сегодня смело можно говорить об «эре» ингибиторов НГЛТ-2 среди таблетированных сахароснижающих препаратов. Основные ингибиторы НГЛТ-2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин) заняли лидирующие позиции во всех клинических рекомендациях по оказанию помощи пациентам с СД2 – как класс препаратов, обладающих доказанными сердечно  сосудистыми преимуществами.

Механизмы сахароснижающего действия и профилактики сердечно-сосудистых нарушений у представителей класса иНГЛТ-2 достаточно многогранны. Это, как минимум, действие через глюкозурию, приводящую к снижению уровня HbA1c, уменьшению глюкотоксичности и влиянию на атеросклероз. Очень важным при этом является отрицательный баланс калорий, приводящий к снижению объема жировой ткани, уменьшению системного воспаления и фиброза, как следствие – повышению сократимости миокарда. Очень важный механизм кардиопротекции – увеличенный натрийурез. За счет этого мы видим снижение АД, уменьшение жесткости артериальной стенки, улучшение тубулогломерулярной обратной связи и улучшение внутриклубочкового давления. Уменьшение объема плазмы крови приводит к снижению активации симпатической нервной системы, снижению активности РААС, уменьшению растяжения миокарда и риска желудочковых аритмий.

Особый интерес для практикующего врача представляет дапаглифлозин (Форсига), так как результаты исследования DECLARE-TIMI 58 подтверждают, что только данный представитель ингибиторов НГЛТ-2 может быть назначен пациентам на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума, т. е. в тот момент, когда у пациента с СД2 есть только факторы риска развития ХСН, такие как артериальная гипертензия, курение и дислипидемия. Этот вывод был сделан после публикации результатов DECLARE-TIMI 58.

DECLARE-TIMI 58. Результаты исследования

DECLARE-TIMI 58 – масштабное исследование (N= 17 160) сердечно-сосудистых исходов у широкой популяции пациентов с СД2 (как с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и с факторами риска их развития), получающих дапаглифлозин. В исследовании дапаглифлозин статистически значимо снижал относительный риск событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН) – на 17% по сравнению с плацебо (ОР, 0.83 [95% ДИ, 0.73  0.95]; р=0,005) в широкой популяции пациентов. Эффект дапаглифлозина наблюдался вне зависимости от наличия или отсутствия у пациента АССЗ и СН.

На основе этого исследования было зарегистрировано дополнительное новое показание по медицинскому применению препарата Форсига: сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно  сосудистого риска (возраст у мужчин ≥ 55 лет или ≥ 60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение) для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Более того, в заранее запланированном субанализе пациентов с СНснФВ, в отличие от других иНГЛТ-2, дапаглифлозин снижал относительный риск госпитализации по причине СН у широкой популяции пациентов с СД2: с МФР развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), с установленными ССЗ, с установленной СН, без СН.

Что же касается снижения сердечно-сосудистой смертности, то дапаглифлозин, в отличие от других иНГЛТ-2, выраженно снижает относительный риск ССС у пациентов с СД2 и СНнФВ2 – на 45%. Более того, дапаглифлозин продемонстрировал значимое снижение относительного риска развития общей смертности – на 41% в подгруппе пациентов со сниженной ФВ ЛЖ.

Интересным, на мой взгляд, является продолжение изучения эффектов дапаглифлозина у пациентов как с нарушениями углеводного обмена, так и без него.

DAPA  HF. Результаты исследования

1 сентября 2019 года в Париже на конгрессе ESC впервые были представлены результаты исследования DAPA-HF, в котором изучалось применение дапаглифлозина с целью предотвращения неблагоприятных клинических исходов при сердечной недостаточности у пациентов как с СД2, так и без него. DAPA-HF представляет собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с участием 4744 пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤ 40%).

Целью исследования являлась оценка эффективности дапаглифлозина, применяемого в дозе 10 мг один раз в сутки в дополнение к стандартному лечению, в сравнении с плацебо. Первичная конечная точка – время до первого выявления прогрессирования сердечной недостаточности (госпитализации или экстренного обращения в медицинское учреждение по причине СН) или до смерти от ССЗ. Медиана продолжительности наблюдения составила 18,2 месяца.

В результате исследования DAPA-HF было показано, что добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в день к стандартной терапии у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (СНснФВ) по сравнению с плацебо снижает относительный риск комбинированной первичной конечной точки на 26% (абсолютное снижение риска – 5% [частота событий на 100 пациенто-лет: 11,6 и 15,6 соответственно]; p < 0,0001), NNT =21 (95% ДИ, 15–38) и на 25% по сравнению с плацебо в группе пациентов с СД2 (ОР 0,75, [95% ДИ, 0,63–0,90]) (рис.).

Профиль безопасности дапаглифлозина в исследовании DAPA-HF совпадал с ранее полученными данными.

Таким образом, полученные данные по эффективности и безопасности позволили изменить инструкцию по применению, и сегодня препарат «Форсига» (дапаглифлозин) является первым зарегистрированным в России селективным ингибитором НГЛТ-2 для приема внутрь один раз в сутки по следующим показаниям:

  • Сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии и комбинированной терапии.
  • Сахарный диабет 2-го типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
  • Сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Следует отметить, что многофакторность действия иНГЛТ-2 при СД2, потенциал действия в отношении наиболее распространенной формы ХСН путем клинических исследований не только подтвердил выраженное кардиопротективное действие у пациентов с гипергликемией. Исследование с использованием дапаглифлозина существенно расширило возможности в лечении ХСН. Препарат «Форсига» стал первым в классе иНГЛТ-2 не только для лечения СД2, но и СНснФВ без нарушений углеводного обмена.

Дапаглифлозин. Мнения экспертов.

Джон МакМюррей, главный исследователь (Университет Глазго, Центр сердечно  сосудистых исследований, Институт сердечно-сосудистых заболеваний и медицинских наук)

– Мы очень рады, что препарат «Форсига» продемонстрировал такую эффективность в нашем исследовании. Мы хотели бы, чтобы все препараты давали аналогичный эффект в отношении сердечной недостаточности: улучшали симптоматику, снижали количество случаев госпитализации и повышали выживаемость. Более того, препарат «Форсига» оказался эффективен у пациентов с сердечной недостаточностью, как с сахарным диабетом, так и без него.

 

С.Н. Терещенко, национальный координатор исследования в России, профессор, д.м.н.

– Достойным внимания являются результаты по влиянию терапии препарата «Форсига» на качество жизни, продемонстрированные в исследовании, так как это немаловажный аспект при лечении пациентов с СНснФВ на каждодневной основе. Результаты превзошли все ожидания и, конечно, открывают новую эру в терапии пациентов с сердечной недостаточностью!