По данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, достижение целевых показателей гликированного гемоглобина (HbA1c) у детей и подростков остается большой проблемой. Например, в Москве в 2020 году средний уровень HbA1c у детей составил 7,8%, у подростков – 8,4%. Согласно результатам крупных клинических исследований, главную роль в решении этой проблемы может сыграть интенсифицированный контроль диабета и выбор для терапии инсулинов, профиль которых максимально приближен к физиологическому. Появившиеся возможности терапии обсуждались на симпозиуме «Новое поколение базальных аналогов инсулина в лечении детей и подростков с сахарным диабетом 1‑го типа».

Д.Н. ЛАПТЕВ

Заведующий отделением сахарного диабета детей и подростков НМИЦ эндокринологии д.м.н. Дмитрий Никитич Лаптев отметил, что наиболее эффективным инструментом контроля диабета (как результативности инсулинотерапии, так и в целом течения болезни) на сегодняшний день представляется непрерывный мониторинг глюкозы (НМГ), и обратился к результатам двух исследований – DCCT и последовавшего за ним EDIC. В них было показано преимущество интенсифицированного контроля диабета по сравнению с традиционным (измерения с использованием глюкометра и регулярной оценки HbA1c). Д.Н. Лаптев напомнил, что показатель HbA1c, в отличие от НМГ, не дает сведений о частоте гипогликемий, гипергликемий и вариабельности глюкозы. В 2019 г. вышли международные рекомендации по целевым уровням для НМГ. Эти целевые параметры были обозначены как «время в целевом диапазоне» (TIR), «время выше целевого диапазона» (TAR) и «время ниже целевого диапазона» (TBR).

В качестве TIR было предложено количество измерений, которые соответствуют уровню гликемии от 3,9 ммоль/л до 10,0 ммоль/л, поскольку 3,9 ммоль/л – это общепринятый порог для гипогликемии, а уровень 10 ммоль/л соответствует верхнему значению постпрандиальной целевой гликемии. Для детей и подростков рекомендовано придерживаться показателя TIR, равного 70%.

Соответственно, показатель «время ниже целевого диапазона» должен быть не более 5%, а «время выше целевого диапазона» – 25%. Д.Н. Лаптев уточнил, что уровень HbA1c = 7%, который рекомендован для большинства пациентов с диабетом 1‑го и 2‑го типа, соответствует времени в целевом диапазоне 60–70%.

По мнению Д.Н. Лаптева, приблизиться к нормальным физиологическим показателям гликемического контроля, среди прочих мер, может помочь разработка новых инсулинов, которые обладают существенными преимуществами по сравнению с инсулинами предыдущих поколений. Сейчас появились инсулины длительного действия более высокой концентрации, например инсулин гларгин 300 (Гла‑300) с концентрацией 300 ЕД/мл.

«В чем здесь может быть преимущество, если, по сути, меняется только концентрация инсулина? – задается вопросом докладчик. – При увеличении концентрации уменьшается объем вводимого инсулина, а следовательно, и площадь поверхности инсулина, который вводится подкожно. Это ведет к снижению скорости поступления инсулина из подкожного депо в биологические среды и, в конечном итоге, в кровь. Инсулин в растворе частично находится в состоянии гексамеров, и соотношение между мономерами, димерами и гексамерами определяется концентрацией инсулина: чем больше концентрация инсулина, тем больше гексамеров. Чтобы инсулин поступил в кровь, он должен сначала разделиться на димеры, затем на мономеры, и только в таком состоянии он проникает через стенку сосудов.

Рис 1. Сравнение фармакодинамических и фармакокинетических показателей инсулинов Гла-100 и Гла-300

При повышении концентрации соотношение между мономерами, димерами и гексамерами изменяется таким образом, что при концентрации 300 ЕД/мл весь инсулин находится в состоянии гексамеров, и профиль действия такого инсулина будет более плоским и стабильным, что отвечает критериям идеального инсулина длительного действия. При сопоставлении фармакодинамических и фармакокинетических показателей Гла‑100 (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) и Гла‑300 видно, что инсулин Гла‑300 имеет менее выраженный подъем и более пологую кривую действия во времени»(Рис. 1).

Таким образом, подчеркнул Д.Н. Лаптев, можно предполагать, что более равномерное действие инсулина будет способствовать и более стабильным и прогнозируемым показателям гликемии и, соответственно, снижать частоту гипогликемий.

В сентябре 2020 г. на съезде EASD были представлены результаты рандомизированного исследования реальной клинической практики OneCARE (рис. 2), изучавшего возможности современных базальных инсулинов последнего поколения у пациентов с СД1. В качестве контроля гликемии использовалась система НМГ. Пациенты получали либо инсулин деглудек, либо Гла‑300, оценивалось «время в целевом диапазоне» – time in range (TIR), «время выше целевого диапазона» – time above range (TAR), «время ниже целевого диапазона» – time below range (TBR). Результаты анализировались за сутки и отдельно за ночь. Если в течение суток данные показатели между группами пациентов не отличались, то в ночное время у пациентов на Гла‑300 «время в целевом диапазоне» было достоверно больше за счет уменьшения времени «выше целевого диапазона».

Более равномерное действие инсулина будет способствовать и более стабильным и прогнозируемым показателям гликемии и, соответственно, снижать частоту гипогликемий

«На мой взгляд, важный результат состоит в том, что появляются новые препараты и новые методы оценки результатов лечения – более интенсивные, более информативные, которые дают больше понимания в отношении эффективности новых средств лечения диабета», – отметил, подводя итоги выступления, Д.Н. Лаптев.

Рис. Результаты рандомизированного исследования реальной клинической практики OneCARE

«Маленькие пациенты – большие задачи и большая ответственность, как перед ними, так и перед собой», – подчеркнула заведующая эндокринологическим отделением Морозовской ДГКБ ДЗМ, к.м.н. Ирина Георгиевна Рыбкина. Она отметила, что, согласно новым рекомендациям ISPAD, HbA1c должен быть менее 7%, а не менее 7,5%, как было принято ранее. Однако и ФРСД, и международные данные говорят о том, что чем старше ребенок, тем дальше он от целевого уровня HbA1c. Молодые пациенты, которые переходят из детской сети во взрослую, – самая проблемная группа с самым высоким HbA1c. И такая картина характерна для всех стран мира. Это не что иное, как отражение «сложного» подросткового возраста. «С другой стороны, – сказала И.Г. Рыбкина, – чем больше мы пытаемся приблизиться к целевому уровню показателей глюкозы крови, чем больше мы сужаем их до физиологических значений, тем выше риск эпизодов гипогликемии.

Такое сужение рамок, которое присутствует в ISPAD – нижняя граница 4,4 ммоль/л, в том числе и в ночные часы, и более низкий уровень HbA1c, – было бы невозможно без внедрения НМГ в сочетании с применением инсулинов, имеющих более стабильный и предсказуемый профиль действия».

По словам И.Г. Рыбкиной, если у ребенка или подростка имеются колебания глюкозы крови в течение дня от крайне низких до крайне высоких, что часто обусловлено и психологическим состоянием, и физиологическими процессами, сопровождающими взросление, становится очень важной стабильная «работа» назначенных препаратов, в нашем случае инсулина. Непредсказуемое действие инсулинов в данных условиях только увеличит вариабельность глюкозы крови в течение дня.

И.Г. РЫБКИНА

И к счастью, те инсулины, которые сейчас приходят в ежедневную стационарную практику – и инсулин деглудек, и инсулин гларгин 300 ЕД/мл (Гла‑300), – как раз и направлены на снижение вариабельности действия и на увеличение продолжительности действия инсулина. В шприц‑ручке инсулин Гла‑300 находится в растворе с кислой средой, pH= 4, при введении в подкожно‑жировую клетчатку, где кислотно‑щелочной уровень ткани pH=7,4, идет медленное высвобождение гексамеров, которые далее распадаются на димеры и мономеры. И этот медленный распад при изменении кислотно‑щелочного равновесия среды обуславливает в том числе длительность действия Гла‑300 за счет большой концентрации и более компактного подкожного депо. Этим Гла‑300 кардинально отличается от гларгина 100 ЕД/мл (Гла‑100).

Молодые пациенты, которые переходят из детской сети во взрослую, – самая проблемная группа с самым высоким HbA1c

В международном исследовании EDITION JUNIOR сравнивалось действие Гла‑100 и Гла‑300. Для участия в исследовании отбирались дети от 6 до 17 лет с СД1 с показателем HbA1с в границах 7,5–11%. Общее число участников, в том числе из России, составило 463 человека. В группу пациентов, получавших инсулин Гла‑300, входили 73 ребенка младше 12 лет и 160 – старше 12 лет. Основной период наблюдения – 26 недель (затем исследование было продлено до 52 недель). В качестве критерия оценки был выбран показатель HbA1c на 26‑й неделе. Исследователей интересовал процент участников, которые достигнут целевого значения HbA1c менее 7,5% без тяжелой гипогликемии и документированной глюкозы крови менее 3 ммоль/л. Применялся еще один критерий оценки – измерение глюкозы в плазме крови натощак, как свидетельство более гладкого ночного уровня гликемии и, естественно, безопасности выбранной терапии.

В ходе исследования при переводе пациентов на инсулин Гла‑300 с других пролонгированных инсулинов производился пересчет дозы «один к одному». Если ребенок переводился на Гла‑300 с инсулина, вводимого двукратно в течение суток, то суточная доза Гла‑300 была на 20% ниже дозы прежнего инсулина. После перевода детей на Гла‑300 проводилась титрация дозы по уровню глюкозы крови натощак.

Через 26 недель в обеих группах наблюдалось достоверное снижение значения HbA1c, при этом и Гла‑100, и Гла‑300 действовали одинаково эффективно, но процент участников, достигших значения HbA1c менее 7,5%, был несколько выше в группе Гла‑300. У пациентов, принимающих Гла‑300, также документально зарегистрировано меньшее количество тяжелых гипогликемий и любых гипергликемий с кетоацидозом.

И.Г. Рыбкина представила клинический пример применения в терапии Гла‑300. Мальчик 10 лет поступил в стационар с жалобами на жажду, полиурию, потерю веса, сухость кожных покровов и слизис­тых оболочек. В связи с резким ухудшением состояния, которое выражалось в слабости, одышке, повторной рвоте, родителями была вызвана бригада скорой медицинской помощи, впервые определена гипергликемия, уровень глюкозы крови составил 35 ммоль/л. По экстренным показаниям ребенок был госпитализирован в Морозовскую ДГКБ. При поступлении pH =6,9, глюкоза 45 ммоль/л, по тяжести состояния ребенок, бесспорно, был госпитализирован в отделение реанимации, диагноз «СД1 дебют, диабетический кетоацидоз». В отделении реанимации проводилась интенсивная терапия, инфузионная терапия глюкозо‑солевыми растворами, инсулинотерапия внутривенно. После стабилизации состояния ребенок был переведен в отделение эндокринологии, имел средние росто‑весовые значения. Инициирована инсулинотерапия глулизином и Гла‑300, общая доза инсулина 0,5 ЕД/кг в сутки, что составило 16 ЕД, из них 8 ЕД – болюсный инсулин, 8 ЕД – базальный.

Инсулины, которые сейчас приходят в ежедневную стационарную практику, направлены на увеличение продолжительности действия и на снижение вариабельности действия препарата

На момент выписки дозы инсулина составляли 0,59 ЕД/кг в сутки, глулизин 10 ЕД, Гла‑300–9ЕД. Через месяц уровень HbA1c был 5,7%, наблюдалась практически идеальная кривая пребывания в целевом диапазоне, но, безусловно, отмечались эпизоды гипогликемии и гипергликемии, связанные с неправильным учетом углеводов и небольшой погрешностью в диете.

Подводя итоги, И.Г. Рыбкина отметила, что в случае впервые выявленного СД1 можно назначить любой современный инсулин и, возможно, достичь похожих результатов. Но в данном случае Гла‑300 – это тот инсулин, с которым пациенту легко и просто работать, проводя ежедневную коррекцию дозы. Оценивая утреннюю глюкозу крови, ночные изменения глюкозы крови, можно максимально быстро реагировать изменением дозы пролонгированного инсулина в вечернее время с учетом ситуации предыдущей ночи. И для ребенка с меняющейся потребностью в инсулине, частыми гипогликемиями, как бывает при первичном СД, применение именно этого инсулина очень удобно, никакой сложности в коррекции дозы у родителей не возникает.

Becker R. H. et al. Diabetes Care. 2015; 38:637‑43; Conget I. et al. Poster presented at the 56th Annual Conference of the European Association for the Study of Diabetes 2020; September 21–25: Virtual meeting. Poster 670;

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Туджео СолоСтар^®. РУ ЛП‑003653‑251219; Danne T. et al. Diabetes Care 2020 Jul; 43(7): 1512‑1519.doi.org/10.2337/dc19‑1926.