Преодолевая клиническую инертность
Акромегалия – редкое тяжелое нейроэндокринное заболевание, характеризующееся полиорганными нарушениями, приводящими при отсутствии адекватного лечения к снижению качества и продолжительности жизни пациентов. Несмотря на постоянное информирование врачей о необходимости скрининга на акромегалию, истинная диагностика этого тяжелейшего заболевания проводится крайне медленно, несвоевременно или не проводится вообще.
Пациент не должен ждать годами своего диагноза
А.В. Андреева – заведующая эндокринологическим отделением ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ»
Верификация акромегалии «опаздывает» в среднем на 6–7 лет. Между тем смертность пациентов с акромегалией в 3 раза выше, а продолжительность жизни на 6–8 лет ниже, чем в общей популяции. У пациентов с акромегалией в 4 раза повышены сердечно‑сосудистые риски. Большинство больных умирают от сердечно‑сосудистых осложнений и респираторных нарушений.
В России пациент ждет своего диагноза иногда 10–12 лет, сегодня среднее время до постановки диагноза составляет 8,7 лет. Это очень много. За это время развиваются необратимые изменения, связанные с коморбидными патологиями и сопровождаемые высоким риском летальных исходов. Скрининг акромегалии представляет собой абсолютно простой метод ранней верификации заболевания.
Его следует проводить у пациентов при наличии двух или более выявленных клинических признаков, среди которых лидируют впервые выявленный сахарный диабет, распространенные артралгии, синдром запястного канала, синдром ночного апноэ, дневная сонливость, резистентная к лечению гипертония, сужение полей зрения.
Диагностические стандарты
Диагностика акромегалии проста и базируется на определении инсулиноподобного ростового фактора‑1 (ИРФ‑1). Анализ назначается пациентам с типичными признаками заболевания, опухолью гипофиза, выявленной по результатам МРТ, и тем, кто на основании скрининга попадает в группу риска. Случайное определение соматотропного гормона роста (СТГ) является диагностической ошибкой, приводящей как к ложноположительным, так и, скорее, к ложноотрицательным результатам. СТГ следует оценивать в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). ОГТТ является «золотым стандартом» диагностики и разрешает все спорные вопросы и неточные интерпретации ранее проведенных исследований.
Критерием для постановки диагноза акромегалии служит отсутствие снижения СТГ (<1 нг/мл) после нагрузки глюкозой. Не стоит забывать про ограничения данного метода у пациентов с сахарным диабетом.
После биохимического подтверждения диагноза требуется проведение МРТ с контрастированием гипоталамо‑гипофизарной области для уточнения факта наличия опухоли, ее размеров и определения дальнейшей тактики лечения. Обязательна консультация офтальмолога, особенно при наличии клинических жалоб на сужение полей зрения и выявленной локализации опухоли в близости с перекрестом зрительных путей.
Основные стратегии лечения
Лечение акромегалии направлено на уменьшение клинических признаков заболевания, контроль биохимической активности (ИРФ‑1, СТГ), уменьшение объема опухоли и улучшение качества жизни, а также на сохранение функционала других гормонов гипофиза. Основная цель терапии – достижение минимальных значений СТГ и ИРФ‑1. Их уровень напрямую коррелирует с продолжительностью жизни пациента. При СТГ >1 нг/мл существенно возрастает риск внезапной смерти.
«Золотым стандартом» первой линии терапии является трансфеноидальная аденомэктомия, которая проводится практически всем пациентам по факту подтверждения заболевания.
Преобладающая стратегия в лечении акромегалии заключается в трансфеноидальной аденомэктомии, которая проводится практически всем пациентам
При нерадикальности выполненного оперативного лечения или рецидиве заболевания лидирующую роль при акромегалии занимает медикаментозная терапия, дополняющая эффект хирургического вмешательства. В ряде случаев медикаментозное лечение применяется в качестве первоначальной и порой единственной терапии. Альтернативными вариантами радикального лечения является стереотаксическая радиохирургия, которая применяется в случае неэффективности нейрохирургического лечения при сохраненном опухолевом субстрате, а также в случае резистентности к консервативному лечению. Наиболее оптимальный вариант – сочетание стереотаксической радиохирургии и медикаментозной терапии, поскольку период ожидания эффекта от облучения может достигать нескольких лет.
Любой вид лечения предусматривает обязательный контроль эффективности через 3–6 месяцев. После нейрохирургической операции оценивают СТГ (глюкозотолерантный тест) и проводят МРТ гипофиза. После назначения пациенту медикаментозной терапии также проверяют уровень ИРФ‑1 и СТГ, оценивают антипролиферативный эффект.
В любом случае, независимо от радикальности удаления опухоли гипофиза, независимо от полученного положительного эффекта от любого метода лечения пациенты должны пожизненно находиться под наблюдением эндокринолога и каждый год проводить исследование ИРФ‑1 и СТГ, а также визуализацию гипоталамо‑гипофизарной области. Рецидив заболевания может возникнуть даже через 10–20 лет после кажущегося выздоровления.
Медикаментозная терапия
Аналоги соматостатина (АСС) используются в качестве первой линии медикаментозной терапии. Их выбор определяется в зависимости от экспрессии рецепторов соматостатина 1–5 подтипов тканью опухоли и, соответственно, чувствительностью клеток к тому или иному препарату. АСС первого поколения – это уже известные нам препараты пролонгированного действия (ланреотид, октреотид). Начальная доза октреотида 20 мг/раз в 4 недели, максимальная – 30 мг/раз в 4 недели (с возможностью увеличения до 40 мг/раз в 4 недели). Препарат следует вводить глубоко внутримышечно, что может делать только медицинский персонал. При этом велик риск неудачных инъекций при несоблюдении техники безопасности введения, особенно у женщин и пациентов с повышенным весом. Начальная доза ланреотида 60–90–120 мг/раз в 4 недели, максимальная – 120 мг/раз в 3 недели. Этот препарат пациент может вводить самостоятельно подкожно, используя уже готовый шприц.
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появились новые дозировки ланреотида (Соматулин® Аутожель®) – 60 и 90 мг, представленные в виде готового для инъекции заполненного шприца. Его преимущества увеличиваются за счет удобной эргономики, рельефного корпуса и усиленного поршня. В ходе исследования PRESTO удобство использования нового шприца с ланреотидом по сравнению с октреотидом оценили не только пациенты, но и медицинский персонал.
Независимо от радикальности удаления опухоли гипофиза, пациенты должны пожизненно находиться под наблюдением эндокринолога и каждый год проводить исследование ИРФ‑1 и СТГ
АСС второго поколения – пасиреотид. Сегодня для лечения акромегалии зарегистрирован пасиреотид пролонгированного действия, вводимый раз в 4 недели. Пасиреотид обладает значимой антипролиферативной активностью и действует на 5‑й подтип соматостатиновых рецепторов. Однако он не распространен на территории РФ.
Агонисты Д2 дофаминовых рецепторов (каберголин) применяют как в моно‑, так и в комбинированной терапии акромегалии (в сочетании с АСС) в тех случаях, когда повышение ИРФ‑1 не очень выражено (не более 2,5 норм). В монотерапии эффективность препарата ожидаема в случае повышения ИРФ‑1 не более 1,5 норм. Оценку дозы проводят через 4–6 недель, а оценку эффективности – через 3–6 месяцев.
Блокаторы рецепторов гормона роста (пэгвисомант) – это препараты второй линии терапии, которые назначают для усиления действия АСС либо при резистентности к ним. Эффективность пэгвисоманта не зависит от размера опухоли или гиперсекреции гормона роста и оценивается через месяц после начала лечения путем измерения ИРФ‑1. СТГ на фоне лечения пэгвисомантом не оценивается.
Клинический подход к преодолению резистентности
Критерием резистентности служит отсутствие биохимического или опухолевого ответа на проводимое лечение. Если пациент лишь частично отвечает на терапию, можно использовать несколько подходов. Можно увеличить дозу пролонгированного октреотида до возможно допустимой, дозу и кратность введения ланреотида до 120 мг/раз в 3 недели. Можно сменить препараты внутри группы (АСС 1‑го поколения). Исследования показывают, что положительный эффект от той или иной схемы лечения продемонстрирован в 39–51% случаев (рис. 1). Комбинация, например, ланреотида с каберголином дает эффект в 50% случаев, с пэгвисомантом – в 70% случаев (рис. 2).
Однако, если пациент полностью резистентен к терапии АСС первого поколения, есть смысл сразу переключать его на АСС второго поколения (пасиреотид) или препараты второй линии терапии (пэгвисомант). В нашей популяции распространен второй метод переключения лечения в силу отсутствия пасиреотида ЛАР.
При переключении на пэгвисомант у 90% пациентов достигается нормализация ИРФ‑1. Кроме того, добавление к пэгвисоманту АСС первого поколения приводит к достижению синергичного эффекта за счет воздействия на антипролиферативное и антисекреторное звенья.
При резистентности ко всем видам терапии необходимо, по моему мнению, пересматривать лечение в пользу радикального подхода – повторного нейрохирургического вмешательства или же лучевой терапии.
Акромегалия в период пандемии
В период распространения коронавирусной инфекции пациенты с акромегалией находятся в зоне риска по Covid‑19. С учетом коморбидных заболеваний (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия и нарушения работы респираторного тракта) они в большей степени подвержены заражению и тяжелому течению коронавирусной инфекции. Поэтому пациентам показано соблюдение режима самоизоляции, по возможности перейти на дистанционное консультирование и отложить плановую оперативную помощь. Если речь идет о терапевтическом лечении, то в качестве первой линии можно рекомендовать АСС первого поколения, особенно удобные для самостоятельного использования в домашнем режиме (например, ланреотид для подкожного введения).
Если пациент полностью резистентен к терапии АСС первого поколения, есть смысл перевести его на препарат второй линии – пэгвисомант
Также при назначении поддерживающих доз терапии пролонгация интервала введения ланреотида будет выходом из ситуации для бесперебойного обеспечения лечения пациентов. Это обеспечит и эффективность терапии, и приверженность пациентов лечению, а также снизит риск инфицирования Covid‑19.