НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ COVID‐19
Анна Симбирцева, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета ФГБАУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, к.м.н.
Течение новой коронавирусной инфекции COVID‑19, вызванной SARS‑CoV‑2, у взрослых варьируется от бессимптомного и легких симптомов заболевания органов респираторного тракта до тяжелой пневмонии с острым респираторным дистресс‑синдромом (ОРДС) и полиорганной дисфункцией. Тяжелое течение очень часто сопровождается нарушениями в работе свертывающей системы крови. Поскольку почти ежедневно появляются новые данные относительно течения заболевания и стратегий ведения больных, а также эффективности слегка отличающихся схем терапии, важно отметить, что в этой статье мы рассматриваем антикоагулянтную терапию у взрослых пациентов на момент весны 2021 года. Специалисты в выборе лечения должны обязательно отталкиваться от каждого конкретного случая – внимательно оценивать клинические особенности и социальные обстоятельства отдельных пациентов, а также помнить про доступность определенных локальных ресурсов.
Введение
По данным метаанализа (42 исследования, суммарное количество пациентов – 8271), опубликованного в Lancet в декабре 2020 года, частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в сочетании с тромбозом глубоких вен (ТГВ) составила 21% среди всех госпитализированных пациентов с COVID‑19, а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигала 31%. Исключительно ТГВ наблюдался в 20% случаев (28% в ОРИТ), исключительно ТЭЛА – в 13% случаев (19% в ОРИТ), а по данным аутопсий у умерших пациентов – в 22% случаев. В этом же метаанализе проанализированы случаи артериальных тромбозов, частота встречаемости которых в отделении ОРИТ составила 5%, общая – 2%, а структура представлена инсультом в 1% случаев, инфарктом миокарда в 0,5% случаев, тромбозами периферических и мезентериальных артерий в 0,4% случаев [Malas et al., 2020].
В исследовании авторы доказали, что тромботические осложнения повышают вероятность летального исхода в 1,74 раза у пациентов с COVID‑19 [ОШ 1,74; 95% ДИ 1,01–2,98; р=0,04]. Частота смерти у пациентов с тромбозами составила 23%, без тромботических событий – 13% [Malas et al., 2020].
Патогенез гиперкоагуляции при COVID‑19 изучен не полностью, но ученые сходятся на том, что при тяжелом течении заболевания, как правило, присутствуют все три компонента триады Вирхова:
- Повреждение сосудов, по некоторым данным, может быть обусловлено инвазией вируса в клетки эндотелия (системный эндотелиит играет центральную роль в патогенезе острого респираторного дистресс‑синдрома и органной недостаточности у пациентов с тяжелой формой), цитокинами (в частности, ИЛ‑6), а также внутрисосудистыми катетерами.
- Стаз связан с длительной иммобилизацией пациентов с тяжелым течением заболевания, особенно при госпитализации в ОРИТ.
- Гиперкоагуляция у пациентов с тяжелой формой заболевания объясняется концентрацией протромботических факторов: увеличение концентрации фактора VIII и фибриногена, повышенная вязкость крови, нейтрофильные внеклеточные ловушки и др.
Высокий уровень Д‑димера, по данным многих наблюдений, коррелирует с тяжестью заболевания. Повышенный уровень этого показателя свидетельствует об активности распада фибрина под действием плазминогена, что происходит практически одновременно с образованием тромбов. То есть по количеству Д‑димера можно судить об активности тромбообразования.
Виды нарушений в свертывающей системе крови
У пациентов с COVID‑19 преобладают состояния, связанные с гиперкоагуляцией, что повышает риск тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Это состояние также получило название COVID‑19‑ассоциированная коагулопатия. Его принято дифференцировать от синдрома диссеминированного внутреннего свертывания (ДВС), который также встречается у пациентов с тяжелым течением заболевания.
Встречаются и артериальные тромбозы, которые связаны с еще бóльшим риском летального исхода – до двух раз, по данным крупного исследования, включившего 3334 пациента [скоррегированный HR 1,99, 95% ДИ 1,65‑2,4, р<0,001]. В этом исследовании сообщается о количестве инсультов – 1,6%, инфаркте миокарда – 8,9%, а также о факторах риска артериального тромбоза у пациентов, госпитализированных с COVID‑19: пожилой возраст, мужской пол, ишемическая болезнь сердца в анамнезе, уровень Д‑димера выше 230 нг/мл при поступлении [Bilaloglu et al., 2020].
Частота возникновения кровотечений у пациентов с COVID‑19 значительно ниже, чем тромбозов, они могут возникать на фоне антикоагулянтной терапии. Тяжелые кровотечения, по данным различных исследований, могут встречаться в случае гепарин‑индуцированной тромбоцитопении [Patell et al., 2020], а также вызывать внутричерепные кровоизлияния [Helms et al., 2020]. Эти данные заставляют задуматься, во‑первых, о важности дифференциальной диагностики острого нарушения мозгового кровоснабжения (является ли инсульт ишемическим или геморрагическим) и, во‑вторых, – о назначении антикоагулянтов строго по показаниям.
Предварительное обследование пациентов в стационаре до назначения антикоагулянтной терапии
Всем пациентам с подозрением на COVID‑19 и дыхательной недостаточностью (ДН), а также при уровне периферической сатурации гемоглобина кислородом артериальной крови, измеренной пульсоксиметром, ниже 95% рекомендовано проводить исследование следующих показателей:
- Тромбоцитов и других показателей клинического анализа крови.
- Д‑димера.
- Тропонина.
При госпитализации пациента в стационар с COVID‑19 или с подозрением на COVID‑19 следует проводить тесты (в т. ч. для оценки свертывающей системы крови, провоспалительных маркеров и других показателей):
Клинический анализ крови с определением уровня тромбоцитов – в течение 12 часов от поступления, далее каждые 2–3 дня в случае среднетяжелого течения заболевания; в течение 3 часов от поступления и ежедневно в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.
Д‑димер – в течение 24 часов от поступления, контроль – дважды в неделю или чаще по показаниям в случае среднетяжелого течения заболевания; при поступлении и затем каждые 2 дня в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.
Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновое время (ПВ), фибриноген) – дважды в неделю или чаще по показаниям в случае среднетяжелого течения заболевания; ежедневно в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.
СРБ – в течение суток от поступления и затем дважды в неделю или чаще по показаниям в случае среднетяжелого течения заболевания; каждые 2 дня или чаще в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.
Прокальцитонин – при поступлении и затем по показаниям во всех случаях.
Ферритин – при поступлении и затем по показаниям, но не менее 2 раз в случае среднетяжелого течения заболевания; при поступлении и затем по показаниям в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.
Тропонин – при поступлении и затем по показаниям в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.
ИЛ‑6 – при доступности во всех случаях госпитализации.
NT‑proBNP/BNP, Т- и В‑лимфоциты – при доступности в случае тяжелого течения и/или госпитализации в ОРИТ.
Следует обращать пристальное внимание на пациентов, у которых наблюдаются следующие изменения в лабораторных показателях: повышение Д‑димера, повышение фибриногена, пролонгирование АЧТВ и ПВ, тромбоцитопения или тромбоцитоз. Эти результаты могут иметь прогностическое значение и повлиять на принятие решений относительно терапии и необходимой дополнительной диагностики.
Например, уровень Д‑димера, как уже было сказано выше, помогает в оценке тяжести заболевания.
Однако принятие решений в случае гиперкоагуляции целесообразно основывать на клинических особенностях течения заболевания у каждого конкретного пациента. Для подтверждения диагноза ТГВ или ТЭЛА необходимы дополнительные инструментальные исследования.
Антитромботическая терапия у пациентов, получающих лечение амбулаторно
При амбулаторном лечении пациентов с COVID‑19 в случае легкого течения заболевания антикоагулянтная или антитромботическая терапия не назначается. Для амбулаторных пациентов не требуется проведение рутинных лабораторных анализов показателей коагуляции.
В случае, если пациент с COVID‑19, находящийся на амбулаторном лечении, ранее получал антикоагулянты (например, при фибрилляции предсердий или наличии протезированных клапанов сердца), следует продолжить прием оральных антикоагулянтов в рекомендованных дозах в течение активной фазы заболевания и реконвалесценции. При наличии межлекарственного взаимодействия (см. таблицу 1, а также список лекарственных взаимодействий, составленный Ливерпульским университетом и доступный на https://covid19‑druginteractions.org/) может понадобиться отмена антикоагулянтов и перевод пациента на низкомолекулярные гепарины в период активной фазы заболевания. Возобновление приема антикоагулянтов в рекомендованных дозировках проводят в период реконвалесценции.
Пациенту со средней тяжестью заболевания COVID‑19, получающему лечение амбулаторно, могут быть показаны низкомолекулярные гепарины, а при их отсутствии – ПОАК (таблица 2) при наличии факторов риска ТГВ и ТЭЛА, таких как:
- значительное ограничение подвижности.
- активное злокачественное новообразование.
- ТГВ/ТЭЛА в анамнезе.
- крупная операция или травма в предшествующий месяц.
- носительство ряда тромбофилий (дефициты антитромбина, протеинов С и S, антифосфолипидный синдром, фактор V Лейден, мутация гена G‑20210А).
- сочетание дополнительных рисков ТГВ/ТЭЛА: возраст старше 70 лет, сердечная/дыхательная недостаточность, ожирение, системное заболевание соединительной ткани, прием оральных контрацептивов или гормональная заместительная терапия.
Роль антиагрегантов в терапии COVID‑19 продолжает изучаться. Если пациент, заболевший COVID‑19 и получающий лечение амбулаторно, принимал антиагреганты ранее по показаниям, разумно продолжить терапию.
Антитромботическая терапия после выписки из стационара
Решение об использовании антикоагулянтов после выписки из стационара пациента с COVID‑19 должно учитывать факторы риска ТГВ и ТЭЛА, а также риск кровотечений у каждого конкретного пациента на момент выписки. Важно обратить внимание на ограничение подвижности, особенно в случае выписки раньше срока по различным причинам.
При выписке из больницы следует информировать пациентов о признаках и симптомах ТГВ и ТЭЛА, о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае их развития.
Заключение
Пациентам с COVID‑19, находящимся на амбулаторном лечении, нет необходимости рутинно назначать антитромботическую терапию. Это прописано в клинических рекомендациях, включая временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID‑19) Минздрава России (версия 10 от 08.02.2021).
Это подтверждается данными ретроспективного когортного исследования, опубликованного в JAMA в апреле 2021 года, в которое были включены 220 588 пациентов с симптомами респираторной вирусной инфекции, обследованных при помощи ПЦР на вирус SARS‑CoV‑2. В исследование не включались пациенты, получавшие антикоагулянты.
Частота ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получавших амбулаторное лечение, была одинаковой независимо от того, было ли респираторное вирусное заболевание вызвано SARS‑CoV‑2. Частота случаев тромбоза у пациентов после выписки из клиники одинакова в случае COVID‑19 и других вирусных заболеваний [Roubinian N.H., 2021].
Большинство данных, полученных при изучении течения новой коронавирусной инфекции, свидетельствуют о том, что частота ТГВ и ТЭЛА не увеличивается у амбулаторных пациентов при COVID‑19. Это означает, что рутинное использование антитромботической терапии у амбулаторных пациентов без наличия факторов риска тромбозов не показано, так же, как и рутинное назначение антикоагулянтной терапии после выписки из стационара.