Рост устойчивости патогенной микрофлоры к антибиотикам может стать одной из основных причин смертности населения в ближайшие десятилетия. По данным ВОЗ, бактериальные инфекции или болезни, ими опосредованные, занимают три позиции в списке 10 ведущих причин смертности в мире. Ученым пока не удалось сконструировать новый антибиотик, который может стать панацеей в лечении бактериальных инфекций. Во многом причина тому – эволюционная адаптация бактерий к этим лекарствам. Преодолеть ее можно, помешав микроорганизмам использовать приспособительные механизмы.

Ученые Университета Киля (Германия) сделали весьма неожиданные выводы, исследуя ответ бактерий на воздействие различных последовательностей антибиотиков, меняя их через разные промежутки времени. Они опубликовали свое исследование в журнале Evolutionary Medicine, утверждая, что частая смена антибиотиков может быть одним из способов предотвратить развитие резистентности бактерий. Даже если бактерия приобретает мутации, которые позволяют ей избежать бактерицидного действия одного антибиотика, другой антибиотик убьет ее, не давая ей делиться и предотвращая появление потомков с устойчивостью к нескольким антибиотикам. При этом лечение гомогенными наборами антибиотиков обычно считается непродуктивным, поскольку должно быстро приводить к перекрестной резистентности. Однако в эксперименте ответ бактерий Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) на гетерогенные и гомогенные наборы бета‑лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) опроверг этот посыл.

В эксперименте авторы статьи обнаружили, что быстрое переключение между тремя антибиотиками из этой группы привело к большему вымиранию популяций бактерий, чем смена одной группы на другую. Было проверено в общей сложности 756 реплик популяций P. aeruginosa, которые обрабатывали в различной последовательности тремя бета‑лактамными антибиотиками. Из трех тестируемых антибиотиков (дорипенем, карбеницилин, цефсулодин) наибольшей способностью к подавлению P. aeruginosa обладал дорипенем. Ученые отметили, что при быстром переключении с одного антибиотика на другой популяция патогенов гибла в гораздо большей степени, чем при медленном переключении. Причем основной урон патогенов происходил в начале эксперимента, что подчеркивает решающее значение первых этапов лечения. В этот период микроорганизмы не успевают сформировать адаптационные механизмы. А вот при медленной смене антибиотиков эффект лечения почти не отличался от монотерапии.

Использование комбинации двух антибиотиков в одном лекарственном препарате также по большей части не сопровождается успехом. Об этом свидетельствует крупное исследование ученых Университета Питтсбурга (США). Они ретроспективно проанализировали почти 450 тыс. тестов на чувствительность к противомикробным препаратам, проведенных в 23 больницах для выявления пар антибиотиков с непересекающейся устойчивостью. Такие пары создавались с учетом того, что патоген не может быть устойчивым к обоим антибиотикам в паре одновременно. Это явление было названо непересекающейся резистентностью. Ранее исследования in vitro демонстрировали существование такого эффекта. Однако анализ клинических данных, полученных в период с 1 января 2015 года по 31 декабря 2018 года, опровергает это предположение.

При использовании пар антибиотиков, чаще всего назначаемых в клинических условиях, более половины (53,1%) демонстрировали маркеры сопутствующей устойчивости, т. е. резистентность к одному антибиотику была связана с резистентностью к другому. Из 875 пар антибиотиков исследователи идентифицировали только 6 пар, демонстрирующих высокую степень непересекающейся устойчивости для субпопуляций шести наиболее распространенных патогенов – Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis.

Один из авторов исследования, Erik S. Wright, отметил, что потенциальная стратегия борьбы с устойчивостью к антибиотикам – их чередование не только у одного пациента, но и в одной больнице. Следует давать разные комбинации антибиотиков разным пациентам в одной и той же клинике либо менять их пары каждый месяц.

Исследование американских ученых, в ходе которого оценивалось 22,3 млн рецептов на антибиотики, выданных в амбулаторных условиях в период с 1 апреля 2016 года по 30 июня 2018 года, демонстрирует довольно мрачную картину.

По данным Michael A. Fischer и его коллег, опубликованным в Health Affairs, 31% (6,9 млн) рецептов на антибиотики не были связаны с визитом к врачу, а 22% (4,9 млн) не содержали кода диагноза, связанного с бактериальной инфекцией. Доля детей от 0 до 17 лет, которым антибиотики назначались без личного посещения врача, составляла 16%, доля взрослых в возрасте от 18 до 64 лет – 33%, а доля пожилых в возрасте от 65 лет и старше – 34%. При этом наиболее часто прописываемые препараты включали пенициллины (36%), реже всего назначались цефалоспорины (25%) и макролиды (25%). Исследование также показало, что чаще всего рецепты без осмотра больного выдавали врачи‑специалисты (38%), за ними следовали терапевты (28%), врачи семейной медицины (20%) и педиатры (10%). Таким образом, до 50% назначенных антибиотиков оказывались вовсе ненужными, а это означало, что при отсутствии клинической пользы пациенты принимали на себя лишь риск побочных эффектов.

Только неспециалистам может показаться, что бремя ненужных антибиотиков выражается лишь в увеличении пула антибиотикорезистентных штаммов. На самом деле к этой позиции следует добавить и другие. Так, исследования шведских врачей из Университета Умео свидетельствуют о резком росте риска рака кишечника при употреблении антибиотиков в течение 5–10 лет. Ученые провели общенациональное популяционное исследование за период 2005–2016 годов, сравнив результаты лечения 40 545 пациентов с колоректальным раком и 202 720 пациентов из группы контроля из шведских национальных регистров. Оно опубликовано в Journal of the National Cancer Institute.

Авторы исследования утверждают, что в основе злокачественных процессов в кишечнике лежит влияние антибиотиков на состав бактериального пула кишечника. Возрастание риска канцерогенеза в случае гибели нормальной микрофлоры в проксимальном отделе толстой кишки обусловлено и снижением концентрации короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке. Это, в свою очередь, сопровождается активизацией условно‑патогенных бактерий, образованием биопленок и усилением ферментации в кишечнике. При этом наиболее высока вероятность возникновения патологического процесса в восходящей ободочной кишке как у мужчин, так и у женщин.

Изучая связь между использованием антибиотиков и риском колоректального рака, исследователи сравнивали 9 классов антибиотиков. Они отметили, что хинолоны, сульфаниламиды и/или триметопримы были связаны с повышенным риском развития рака проксимального отдела толстой кишки, тогда как нитрофурантоины, макролиды и/или линкозамиды, в частности метронидазол и/или тинидазол (которые ингибируют исключительно анаэробные бактерии), напротив, имели обратно пропорциональную связь с раком прямой кишки (рис.).

Связь между использованием антибиотиков и риском рака проксимального отдела толстой кишки была более четкой у участников исследования в возрасте 50 лет и старше на момент постановки диагноза, чем у участников в возрасте до 50 лет. К ограничениям этого исследования авторы относят лишь несколько факторов. Во‑первых, оценивались лишь результаты перорального приема антибиотиков. И во‑вторых, пациенты принимали лишь один антибиотик для исключения потенциальной путаницы из‑за частой смены препаратов. Кроме того, непосредственно возраст 50+ относится к числу факторов риска развития онкологических заболеваний.

Все исследования последних лет говорят о кризисной ситуации в отношении нерационального применения антибиотиков. Увеличивается не только число неблагоприятных исходов инфекционных заболеваний, но и финансовые затраты на лечение пациентов. Так, в США оценочные расходы на лечение одного пациента с резистентной к антибиотикам инфекцией колеблются от 18 588 до 29 069 долларов. По мнению аналитиков Research and Development Corporation, американской некоммерческой глобальной организации, в ближайшем будущем может развиться наихудший сценарий, когда мир останется без какого‑либо сильнодействующего противомикробного агента для лечения бактериальных инфекций. В этой ситуации глобальное экономическое бремя составит около 120 трлн долларов (3 трлн долларов в год), что примерно равно общему существующему годовому бюджету здравоохранения США. Население мира также пострадает: к 2050 году около 444 млн человек умрут от инфекций, и при таком сценарии рождаемость быстро снизится.

Ученые предлагают множество стратегий для преодоления кризиса: использование биопрепаратов, лекарств с таргетной доставкой, поиск суперантибиотиков. Однако все эти методы требуют колоссальных капиталовложений и длительного времени. Гораздо выгоднее научиться использовать уже имеющиеся антибиотики с учетом эпидемиологических данных и рациональных схем лечения. Эти принципы должны лежать в основе любой терапии.

По материалам зарубежных публикаций подготовила Татьяна ШЕМШУР