НИ БОЛЬШЕ НИ МЕНЬШЕ
Для увеличения дозы железа нужны веские основания
Достичь целевого уровня гемоглобина и избежать риска сердечно‑сосудистых осложнений – эти задачи врач всегда должен учитывать при лечении пациентов с нефрогенной анемией. Однако в любом случае нельзя бездумно увеличивать дозы эритропоэтина или препаратов железа, считает руководитель Межокружного нефрологического центра ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа РМАНПО Минздрава России, профессор, д.м.н. Евгений Викторович ШУТОВ. Об алгоритмах диагностики и лечения анемии у нефрологических больных, об инновациях в этой области он рассказал обозревателю «Парадигмы» Лидии Лазаревой.
– Евгений Викторович, выявление анемии при ХБП на додиализной стадии позволяет не только быстрее компенсировать заболевание, но и замедлить прогрессирование ХБП, уменьшить риск кардиоваскулярных осложнений. Какие показатели должен фиксировать врач, чтобы вовремя начать лечение?
– Хроническая болезнь почек не только существенно снижает продолжительность жизни, но и сопровождается рядом тяжелых осложнений, в том числе и анемией. Традиционно считается, что она может быть обусловлена в первую очередь снижением выработки эритропоэтина из‑за почечного повреждения, а также дефицитом железа. Развитию анемии способствуют и другие причины, например, вторичный гиперпаратиреоз, сопровождающий ХБП. Важное значение в развитии анемии имеет и воспалительный синдром, который всегда наблюдается при ХБП. Мы впервые в мире еще в 1992 году, выделив в крови у почечных больных соответствующие маркеры воспаления, поняли, что ХБП можно рассматривать как воспалительный процесс. Сейчас положение о взаимосвязи воспаления и ХБП уже ни у кого не вызывает сомнения.
Воспалительный процесс можно зафиксировать даже на самых ранних этапах поражения почек, не говоря уже о диализной стадии. И он вносит значительную лепту в нарушение процессов кроветворения. Анемия хронических заболеваний является второй по распространенности после железодефицитной.
Когда мы оцениваем риски анемии у пациентов с ХБП, конечно, в первую очередь надо ориентироваться на показатели гемоглобина. Об анемии любого генеза, в соответствии с критериями ВОЗ, говорит уровень гемоглобина у мужчин меньше 13 г/дл, а у женщин меньше 12 г/дл. Однако для уточнения генеза анемии и лечения требуется гораздо больше показателей.
При анемии врачи часто лишь увеличивают дозу эритропоэтина или препаратов железа, не задумываясь об их отрицательном эффекте, а у больных при передозировке железа чаще возникают тромбозы, нарушения мозгового кровообращения, сердечно‑сосудистые осложнения
– Какие это показатели?
– Прежде всего мы должны исключить «непочечные» причины анемии – скрытое кровотечение, опухоли, влияние лекарственных препаратов и т. д. Для этого необходимо определить не только уровень гемоглобина, но и количество железа, доступного для эритропоэза. О последнем можно судить по уровню насыщения трансферрина железом, ферритину в сыворотке крови, проценту гипохромных эритроцитов. Важно исследовать маркеры воспаления (в первую очередь СРБ), уровни витамина B12 и фолиевой кислоты.
Воспаление всегда приводит к усилению синтеза гепсидина и, соответственно, к снижению доступности железа для эритропоэза. При этом уровень ферритина может быть в норме или даже значительно повышен. В тех случаях, когда концентрация ферритина падает, можно говорить об абсолютном дефиците железа.
– А если уровень ферритина в норме, а железо просто недоступно для синтеза гемоглобина, разве пациенту не показаны препараты железа? Или они не будут усваиваться организмом?
– Действительно, в 10–14% случаев лечение эритропоэтином и препаратами железа не принесет пользы, они просто не будут «работать». В основе такой резистентности лежит множество причин и главная из них – как раз синдром воспаления, о котором мы говорили выше. Поэтому, прежде чем увеличивать дозы эритропоэтина и вводить препараты железа, врачу необходимо посмотреть на уровень СРБ – хорошего маркера воспаления.
Когда, например, у пациента на перитонеальном диализе развивается перитонит, ему, с моей точки зрения, введение эритропоэтина и железа не только не показано, но и может быть вредно. На фоне выброса цитокинов выход железа все равно будет заблокирован гепсидином, а его введение приведет к еще большей продукции гепсидина. Таким образом мы запускаем порочный круг, который способствует дальнейшему развитию анемии.
Существуют и другие причины отсутствия ожидаемой эффективности лечения эритропоэтином – это недостаток витамина B12 и фолиевой кислоты. Резистентность к эритропоэтину возникает и на фоне уремических токсинов при неадекватном диализе. К числу редких причин можно отнести гиперпаратиреоз или генетические аномалии, которые могут вызвать резистентность к эритропоэтину.
Прежде чем увеличивать дозы эритропоэтина и вводить препараты железа, врачу необходимо посмотреть на уровень СРБ
– Часто ли врачи занимаются поиском причин резистентности?
– Моя практика свидетельствует о том, что, к сожалению, в подавляющем большинстве случаев при диагнозе анемии врачи не ищут причины, а лишь увеличивают дозы эритропоэтина или препаратов железа, не задумываясь об отрицательном эффекте таких назначений. Например, у больных при увеличении доз эритропоэтина и железа чаще возникают тромбозы, нарушения мозгового кровообращения, сердечно‑сосудистые осложнения. И если гнаться только за целевыми показателями, можно добиться и увеличения летальных исходов. Пример тому – опыт США, где пациентам вводят в 3 раза больше эритропоэзстимулирующих препаратов и препаратов железа, чем, например, в Японии. В результате при сравнимых показателях гемоглобина смертность больных с ХБП в США в 3 раза выше, чем в Японии.
Во многом такая ситуация усугубляется устаревшими международными и не всегда удачными национальными клиническими рекомендациями. Международные рекомендации были приняты в 2012 году и давно требуют пересмотра. В первую очередь потому, что там четко не прописаны целевые показатели уровня ферритина и насыщения трансферрина железом, особенно их верхние пределы.
Рекомендации необходимо пересмотреть еще и потому, что они не учитывают появившихся новых возможностей лечения анемии, а значит, по сути, морально устарели. Дело в том, что сейчас синтезированы новые пероральные препараты для лечения анемии, которые уже одобрены к применению в Европе, Японии, Китае. Это ингибиторы индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы, который является ключевым регулятором эритропоэза и метаболизма железа. Группа этих препаратов может быть использована для преодоления резистентности к эритропоэтину, особенно у пациентов с воспалением.
По данным рандомизированных исследований, эти препараты эффективно повышают уровень гемоглобина по сравнению с плацебо и имеют сходный профиль безопасности. Еще один полезный эффект ингибиторов индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы заключается в снижении холестерина липопротеинов низкой плотности.
Таким образом, используя эти лекарства, вполне можно обойтись без дополнительного введения железа. Испытания ингибиторов индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы показали сопоставимый эффект у пациентов с анемией на додиализной и диализной стадиях. Фактически они должны входить в золотой арсенал врача и обязательно включаться в клинические рекомендации.
– Итак, какова же последовательность лечения в случае диагностики анемии?
– Для начала врачу следует убедиться, что анемия действительно вызвана заболеванием почек, и исключить другие причины. В их число входят желудочно‑кишечные кровотечения, гематологические, онкологические и другие заболевания.
Если мы отвергли иные причины анемии, то назначаем пациенту эритропоэзстимулирующие препараты и железо. В тех случаях, когда такое лечение не помогает и уровень гемоглобина остается по‑прежнему низким, мы начинаем выяснять причины резистентности. В первую очередь надо определить уровень хронического воспаления, в чем нам может помочь показатель СРБ. И только после этого следует принимать решение о необходимости увеличения дозы эритропоэзстимулирующих препаратов и железа. При наличии инфекционного процесса, например, требуется его адекватное лечение. В будущем можно надеяться на появление новых ингибиторов индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы, сейчас они еще не зарегистрированы в РФ. Наш опыт применения препарата из этой группы показал, что в ряде случаев препарат позволяет вовсе отказаться от назначения железа или существенно снизить его дозу.
– Каких показателей гемоглобина следует добиваться при лечении нефрогенной анемии?
– Если мы говорим о хронической болезни почек, то гемоглобин должен находиться в диапазоне 10–12 г/дл. Потому что при более высоком уровне, например выше 13 г/дл, развиваются побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с сахарным диабетом и сердечно‑сосудистыми заболеваниями. Кроме того, следует учитывать и риски постдиализной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации крови.
Клинические рекомендации – как международные, так и национальные – нуждаются в пересмотре. Прежде всего потому, что в нынешней редакции они не учитывают появившихся возможностей лечения анемии, а значит, по сути, морально устарели
– А диализ сам по себе может усугублять анемию?
– Безусловно. Дело в том, что при каждом сеансе гемодиализа у пациентов происходит определенная кровопотеря. Кроме того, у больных запускается воспалительный процесс. Прохождение крови через небиосовместимую диализную мембрану усиливает выработку цитокинов, которые угнетают эритропоэз, происходит повреждение эритроцитов.
Существуют и другие побочные эффекты гемодиализа. После образования АВФ периферическое сосудистое сопротивление быстро снижается, что приводит к компенсаторному увеличению сердечного выброса и декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Из‑за увеличения притока крови к сердцу диастолический размер левого желудочка и легочное давление возрастают. В дальнейшем прогрессирующая гипертрофия миокарда и дилатация полостей сердца вызывают диастолическую дисфункцию ЛЖ и развитие ХСН.
Еще один фактор – это гипергидратация пациентов на диализе. Увеличение объема циркулирующей крови сопровождается повышением нагрузки на сердце, способствует развитию артериальной гипертензии и гипертрофии миокарда. К факторам риска можно добавить также колебания электролитов в крови, которые наблюдаются у больных на диализе (калия, натрия, кальция, фосфора и других). Нами был выделен отдельный вид кардиоренального синдрома у больных, получающих диализ.
– Если говорить о пациентах на додиализном лечении, что можно посоветовать для поддержания необходимого уровня гемоглобина?
– Частота случаев анемии на додиализной стадии возрастает постепенно. Так, при ХБП 2‑й стадии анемией страдают до 20% пациентов, а на диализе – уже более 90%. Замедлить этот процесс можно только одним способом – затормозив прогрессирование ХБП. Подходов к лечению у нас не так много, но все их нужно использовать.
В нашем распоряжении имеются ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II. Свою эффективность показал также дапаглифлозин, он уже одобрен для больных с хронической болезнью почек. Сейчас проходят испытания антагонисты минералокортикоидных рецепторов, индукторы синтеза оксида азота, они будут использоваться для снижения скорости прогрессирования ХБП.
Если обобщить смысл кардиоренопротективной терапии, то следует воздействовать на все механизмы, способствующие развитию данной патологии – артериальную гипертензию, курение, ожирение, диабет и другие. Известно, что нефрологические заболевания как причина хронической болезни почек занимают далеко не ведущее место. Тогда как, например, диабет и артериальная гипертензия являются причиной 70–80% случаев хронической болезни почек.
Если обобщить смысл ренопротективной терапии, то следует воздействовать на все звенья кардиоренального синдрома – артериальную гипертензию, курение, ожирение, диабет
– Как в России обстоят дела с лекарственным обеспечением пациентов с анемией, в том числе и на додиализной стадии?
– Говоря о лекарственном обеспечении, надо учитывать две проблемы. В первую очередь необходимо понимать, что на додиализной стадии поставить диагноз нефрогенной анемии, как и ХБП, удается не всегда. Потому что почки не болят, и сдавать анализы при отсутствии всеобщей диспансеризации пациенты не будут. Поэтому больные чаще попадают к нефрологу с развившейся терминальной почечной недостаточностью. А это уже диализная стадия.
Вторая проблема касается собственно системы лекарственного обеспечения, которое во всех регионах страны разное. Москва хорошо обеспечена эритропоэтинстимулирующими препаратами – как короткого, так и среднего и длительного действия. Однако, чтобы эти препараты получить, вначале надо выявить анемию, найти причину, сделать анализ крови на обмен железа, попасть к нефрологу… И только после этого откроется доступ к необходимым лекарственным средствам.
На диализе проблема обеспечения лекарствами решается проще. Посещающие трижды в неделю диализный центр пациенты, как правило, обеспечены эритропоэтинстимулирующими препаратами. Однако, к сожалению, обеспечение фосфат‑биндерами, за исключением Москвы, оставляет желать лучшего. Но даже когда они есть, их выбор очень ограничен.
– Когда мы говорим о какой‑либо патологии, то всегда делаем поправку на возраст пациента. Должен ли учитываться возраст пациента при подборе терапии в случае анемии?
– Безусловно. Причем не только возраст, но и другие индивидуальные особенности, а также наличие коморбидных заболеваний. Конечно, нельзя одинаково лечить пожилого, старого человека и молодого. В первую очередь должны существовать различия в целевом уровне гемоглобина. Если у молодого этот показатель следует поднимать до 12–13 г/дл, то у пожилых этот уровень должен быть ниже.
В отношении коморбидных состояний все время приходится балансировать, искать оптимальный вариант с учетом причины анемии и подбирать индивидуальное лечение. К сожалению, жестких стандартов здесь быть не может. Хотя мы сейчас и не анализируем генотипы, но со временем будем это делать, и, надеюсь, это даст нам возможность улучшить лечение.