За последнее десятилетие ведение пациентов с акромегалией вышло на новый уровень, что позволяет обеспечить контроль заболевания и не только увеличить продолжительность жизни пациентов, но и улучшить ее качество. Однако при этом запоздалая диагностика во многом сводит на нет возможности современной терапии, а отсутствие в клинических рекомендациях алгоритма таргетного лечения с учетом предикторов чувствительности препятствует быстрому достижению клинического эффекта и грозит неблагоприятным прогнозом заболевания. О том, какие факторы следует принимать во внимание при диагностике акромегалии и какие группы пациентов нуждаются в скрининге, рассказал обозревателю газеты «Парадигма» Татьяне Богданович профессор кафедры эндокринологии РМАНПО МЗ России, д.м.н. Вячеслав ПРОНИН.

– Вячеслав Сергеевич, в 2021 году вышли обновленные рекомендации Гипофизарного общества по акромегалии, в которых нашли отражение и новые методы диагностики, и современные концепции лечения. Какие положения рекомендаций подверг­лись пересмотру?

– Следует напомнить, что институт консенсусных соглашений, посвященный проблемам курации больных акромегалией, существует уже более 20 лет. В 1999 году в итальянском городе Кортина состоялось первое рабочее совещание, организованное итальянским обществом эндокринологов с привлечением зарубежных экспертов для обсуждения создавшейся тяжелой эпидемиологической ситуации с высоким уровнем инвалидизации и смертности больных акромегалией. Принятые в процессе обсуждения диагностические и лечебные алгоритмы легли в основу первого международного консенсуса, предлагающего единую методологию по выявлению и лечению акромегалии. Последующие 14 соглашений, посвященных критериям диагностики заболевания, совершенствованию лечебной тактики, курации осложнений, отражали накопленный опыт и успехи фармацевтического развития.

В полной мере это относится и к последним международным рекомендациям, в которых представлены современные данные, подтверждающие кардинальное улучшение эпидемиологической ситуации и предлагающие новые диагностические и лечебные методологии.

В последней редакции подтверждено снижение смертности среди пациентов с акромегалией, что обусловлено внедрением в клиническую практику более эффективных методов лечения, способствующих у большего числа пациентов достижению биохимического контроля и снижению риска развития полиорганных и метаболических нарушений. Если раньше смертность больных акромегалией была примерно в 4–10 раз выше, чем в общей популяции, то сейчас этот показатель сравнялся с общепопуляционным. Также было подчеркнуто, что достижение биохимической ремиссии – непременное условие нормализации углеводного обмена, снижения риска развития и прогрессирования обструктивного апноэ, сердечно‑сосудистых нарушений, вертебральных переломов. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных форм (ланреотида аутожель, оральной формы октреотида, пэгвисоманта) позволило существенно расширить возможности медикаментозной терапии и обеспечить терапевтический маневр с учетом конкретной морфологической формы соматотрофной опухоли.

– FDA в 2014 году одобрило инъекционный аналог соматостатина длительного действия для лечения акромегалии у пациентов, а в 2020‑м – пероральный аналог соматостатина. В чем преимущество новой формы препарата?

–Появление оральной формы октреотида связано с недостатками инъекционной формы пролонгированного препарата, прежде всего с его фармакокинетическими особенностями. Дело в том, что увеличение дозы препарата влечет за собой потенциальный риск взрывного высвобождения лекарства, образования кислых метаболитов в процессе разложения полимера, а также возможности деградации пептида. Более того, данный фармакологический состав отличается большим объемом растворителя, что вызывает повышенную болезненность внутримышечных инъекций, ограничивает объем и, соответственно, продолжительность действия введенного препарата. Все это негативно отражается на приверженности пациентов лечению. Поэтому оральная форма у больных с хорошей чувствительностью к аналогам соматостатина 1 является удачным решением проблемы. Насколько я знаю, в настоящее время лекарственная форма октреотида (MYCAPSSA) проходит 3‑ю фазу клинических исследований для оценки ее эффективности и безопасности.

Расчеты показали, что примерное число больных с акромегалией в России – около 140 тысяч человек, это в 27 раз выше, чем реально зафиксированное число пациентов в соответствии с российским регистром (5200 человек)

– Как обстоят дела в России с ранней диагностикой акромегалии? Наверное, показатель заболеваемости акромегалией в популяции должен быть сравнимым. Можно ли, опираясь на данные российского регистра, утверждать, что они совпадают с мировыми? И если нет, можно ли говорить о том, что у нас есть ряд проблем с ранней диагностикой?

– По данным национальных регистров, средняя распространенность акромегалии по обращаемости составляет от 28 до 130 случаев на 1 млн жителей. Колебания зависят от уровня диспансеризации, информированности врачей 1‑го звена, анализируемых возрастных групп, экологических условий проживания. Немаловажным для России фактором является личная мотивированность руководителей региональных эндокринологических служб в организации диагностических центров и проведении просветительной работы. Например, в Москве показатель распространенности составляет 61,5 случая на миллион, тогда как в среднем по России это всего 31 случай на миллион. Стоит ли удивляться тому, что додиагностический период в России доходит до 5–10 лет и что у 75–80% вновь диагностированных пациентов выявляются макроаденома гипофиза и целый набор необратимых системных и полиорганных нарушений, негативно влияющих на качество и продолжительность жизни? Отмечено, что наибольшая смертность пациентов от системных и метаболических нарушений наблюдается среди больных с длительностью додиагностического периода более 10 лет. Можно радикально удалить опухоль, нормализовать гормональный статус, но осложнения – кардиопатия, респираторная недостаточность, остеоартропатия, сахарный диабет – так и останутся. Нельзя сказать, что запоздалая диагностика является чисто российской проблемой, но она реально существует.

– Как, на ваш взгляд, должна выглядеть система, которая позволит наладить раннюю диагностику акромегалии?

– На сегодняшний день активно разрабатываются целевые программы массового и селективного скрининга. В первую очередь это внедрение опросных листов для пациентов амбулаторно‑поликлинических и стационарных учреждений. Еще один важный этап – образовательные программы для врачей общей практики и формы государственного оповещения населения в средствах массой информации о клинических признаках заболевания. Наконец, сейчас внедряются компьютерные программы, 3D‑цефалометрия для определения краниофациальных диспропорций в развитии мягких тканей и лицевого скелета. Доказано, что диагностическая точность математической обработки фотографий с использованием искусственного интеллекта составляет 86%, тогда как врачебной диагностики – только 26%.

Кроме того, существуют программы селективного скрининга по выявлению больных с акромегалией среди пациентов с ассоциированными заболеваниями (в первую очередь с сахарным диабетом 2‑го типа). Их внедрение позволило повысить показатель распространенности акромегалии до 480 случаев на миллион.

– У пациентов с акромегалией в числе основных сопутствующих заболеваний отмечаются сахарный диабет, артериальная гипертензия и другие тяжелые патологии. Как врачу распознать пациента с акромегалией в общей массе больных с эндокринными патологиями?

– Можно сослаться на наш скромный опыт 2‑этапного диагностического поиска (исследования ACROSCREEN), в котором принимали участие сотрудники Московского эндокринологического диспансера и ПМГМУ им. И.М. Сеченова с целью выявления больных с акромегалией среди пациентов, имеющих ассоциированные заболевания. Первый этап включал анкетирование амбулаторных пациентов, в ходе которого выяснялось, изменилась ли внешность пациента, увеличились ли окружность пальцев, размеры кистей и стоп, есть ли проблемы с прикусом и т. д. Если количество набранных баллов превышало 18, то пациент переходил к следующему этапу. Второй этап предусматривал лабораторно‑инструментальное обследование и анкетирование врача, который регистрирует наличие характерных акромегалических проявлений. Если по второй анкете также набиралось более 18 баллов, то оценивались уровни ИРФ‑1, величина СТГ‑надира на фоне глюкозной нагрузки и далее проводилась МРТ головного мозга с контрастным усилением. За два года работы программы впервые выявлено 9 пациентов с акромегалией, которые ранее длительно лечились по поводу другой патологии. Простые подсчеты показали, что примерное число больных с акромегалией в России составляет около 140 тысяч человек, что в 27 раз выше, чем реально зафиксированное число пациентов в соответствии с российским регистром (5200 человек).

– Какая возрастная группа требует большего внимания с точки зрения скрининга акромегалии?

– Скорее это пациенты старше 50 лет, потому что у них заболевание протекает менее агрессивно и симптомы проявляются постепенно. Этот вариант заболевания именуется «микромегалия», он отличается запоздалой диагностикой и наличием множественных системных и органных осложнений. В свое время в США оценили заболеваемость акромегалией у лиц старше 50 лет в сравнении с общей популяцией. Оказалось, что если в общей популяции средняя распространенность заболевания составляет 70 случаев на миллион жителей, то среди лиц старше 50 лет этот показатель повышался до 180 случаев на миллион. Эта тенденция справедлива и для России, поскольку реальная распространенность акромегалии у жителей старшей возрастной группы (50+) с ассоциированными заболеваниями существенно превышает известные показатели по обращаемости, что требует широкого внедрения в клиническую практику технологий направленного диагностического поиска. Однако нельзя упускать из виду и молодых людей, у которых дебют заболевания проявляется в среднем в 30–40 лет и отличается очень агрессивным течением. Этим пациентам, как правило, требуется комплексная терапия, включающая хирургическое, медикаментозное и лучевое пособия.

Достижение биохимической ремиссии – непременное условие нормализации углеводного обмена, снижения риска развития и прогрессирования обструктивного апноэ, сердечно‑сосудистых нарушений, вертебральных переломов

– Необходимость добиваться быстрого контроля заболевания заставляет персонализировать лечение пациентов с учетом индивидуальной чувствительности к различным препаратам. Предусмотрен ли такой алгоритм отечественными клиническими рекомендациями?

– К сожалению, мы сейчас только подходим к необходимости создания персонализированного подхода к лечению пациентов с акромегалией. А он действительно необходим. Последние данные показывают, что СТГ‑секретирующие опухоли гипофиза различаются по своему гистологическому строению и могут иметь, по крайней мере, четыре или пять патоморфологических вариантов. У них разные рецепторные фенотипы и выраженная экспрессия того или иного подтипа соматостатиновых рецепторов. Например, плотно гранулированные опухоли характеризуются повышенной экспрессией 2‑го подтипа соматостатиновых рецепторов, на который преимущественно влияют аналоги соматостатина 1‑й генерации – ланреотид и октреотид с хорошим терапевтическим эффектом. В редко гранулированных опухолях 2‑й подтип имеет меньшую экспрессию, и потому у таких больных наблюдается резистентность к АС1. Они нуждаются в подключении препаратов 2‑й линии или направлении на повторное хирургическое или лучевое лечение.

С учетом морфологической гетерогенности соматотрофных опухолей в настоящее время особенно актуальным является поиск и стратификация возможных предикторов, позволяющих прогнозировать клиническое течение заболевания и эффективность лечебного пособия. В противном случае ведение больных осуществляется методом проб и ошибок, который не соответствует принципам персонализированной медицины, поскольку препятствует скорейшему достижению биохимической ремиссии. Агрессивные опухоли, особенно у молодых людей, быстро выходят за пределы турецкого седла, вызывая интракраниальную компрессию с нарушением зрительных функций, развитием сосудистых и неврологических осложнений. Кроме того, такие редко гранулированные опухоли входят в группу высокого риска, поскольку отличаются резистентностью к лечению, повышенной пролиферативной активностью и склонностью к малигнизации.

– В каких случаях используется медикаментозная терапия, а в каких необходимо хирургическое вмешательство?

– Мы уже прошли ту стадию, когда оперативное лечение являлось крайней мерой в терапии заболевания. Сейчас это приоритетный метод, позволяющий, при небольших размерах опухоли, в 90% случаев кардинально решить данную проблему. При макроаденомах радикальность оперативного лечения составляет около 40–60%, и в этих случаях зачастую требуется дополнительное пособие. Что касается вторичной медикаментозной терапии, то при дифференцированном подходе также можно добиться стойкого контроля заболевания с использованием лабораторных, инструментальных и морфологических предикторов, столь необходимых для реализации персонализированного подхода к лечению акромегалии. Залогом эффективной терапии является обязательное иммуногистохимическое исследование фрагментов хирургически удаленной ткани, позволяющее подтвердить морфологический диагноз, определить рецепторный фенотип и митотическую активность резидуальной опухоли.

Если раньше смертность больных акромегалией была примерно в 4–10 раз выше, чем в общей популяции, то сейчас этот показатель сравнялся с общепопуляционным

– Должна ли заниматься лечением акромегалии мультидисциплинарная команда специалистов и как в рамках нашей системы здравоохранения это происходит?

– Не могу отвечать за всю систему здравоохранения, но в Москве, где активно функционирует регистр больных с акромегалией, пациенты получают всю необходимую диагностическую и лечебную помощь. Если говорить о мульдисциплинарной команде, то помимо эндокринолога в ней обязательно должны присутствовать представители диагностических служб, нейрохирурги, неврологи, офтальмологи, терапевты, психиатры, радиологи и патоморфологи. Только содружественное участие разноплановых специалистов позволит обеспечить контроль заболевания, повысить качество и продолжительность жизни наших пациентов.

– Как долго пациент должен наблюдаться у эндокринолога после радикального удаления опухоли?

– Описаны случаи рецидива опухолевого роста через 5, 10 и 20 лет даже при подтвержденной эффективности хирургического вмешательства, что связано с повышенной митотической активностью оставшихся клеток. По данным французского регистра, у 30% от общего числа снятых с учета послеоперационных пациентов была выявлена активная стадия акромегалии. То же относится и к терапевтическим пациентам. Даже при хорошей чувствительности к АС1 и длительном поддержании контроля вынужденные перерывы в лечении (например, связанные с нерегулярными поставками препарата) у больных с сохраняющейся аденомой гипофиза приводят к повышению уровней СТГ и ИРФ‑1 до исходных значений. Это свидетельствует о необходимости разработки прогностических индивидуальных алгоритмов течения заболевания и совершенствования системы активного пожизненного динамического контроля. Надо понимать, что бывших пациентов с акромегалией не бывает!