Иммунотерапия вместо инсулина
Спустя 100 лет после открытия инсулина заместительная гормональная терапия при сахарном диабете 1‑го типа (СД1) остается единственным методом лечения. При этом инсулин и его аналоги не обеспечивают удовлетворительного гликемического контроля у значительной части пациентов с СД1. В этих условиях ученые возлагают надежду на иммуномодулирующую терапию, которая может обеспечить сохранение функции собственных бета‑клеток пациента на доклинических стадиях заболевания. Современная биологическая терапия уже сделала серьезную заявку на изменение парадигмы в лечении СД. Самое главное при этом – определиться, каким пациентам и на каком этапе лечения стоит применять болезнь‑модифицирующую терапию. Обзор на эту тему сделала обозреватель газеты «Парадигма» Татьяна Шемшур, опираясь на материалы Группы исследования диабета и аутоиммунитета Кардиффского университета в Великобритании. Они были опубликованы в журнале Diabet Medicine.
Когда нужен инсулин
СД1 – аутоиммунное заболевание, которое начинается задолго до появления первых симптомов. Фактически это 1–2‑я стадии СД1, когда у пациента имеется генетическая предрасположенность к заболеванию, на фоне которой различные триггеры запускают аутоиммунный процесс, сопровождающийся постепенным разрушением бета‑клеток. По мере прогрессирования деструкции бета‑клеток у пациента развивается дисгликемия (2‑я стадия), которая примерно через 5 лет приведет к появлению первых симптомов у 75% пациентов. Началом 3‑й стадии можно считать нарушение толерантности к глюкозе в соответствии с критериями ADA или ВОЗ (глюкоза натощак >7,0 ммоль/л или глюкоза через 2 часа >11,1 ммоль/л).
Первоначально 3‑я стадия может не сопровождаться симптомами, поэтому стоит ее выделять как стадию 3a. Однако со временем функция бета‑клеток необратимо снижается, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови и появлению полидипсии, полиурии, потере веса и риску кетоацидоза. Заболевание входит в стадию 3b, на которой и происходит назначение инсулинотерапии. Иммунотерапия в этом случае будет уже бесполезна.
Выбор «правильного» пациента
Что же тогда может стать критериями для назначения болезнь‑модифицирующих препаратов? Как отмечают британские специалисты, необходимо соблюдение трех условий. Первое из них – точная диагностика СД1. Спектр проявлений заболевания широк, что иногда не позволяет, используя традиционный подход, основанный на клинических параметрах, поставить точный диагноз. Более 40% людей в возрасте после 30 лет с диагнозом СД1 изначально лечат как пациентов с СД2. В то же время около 25% пожилых лиц с СД2 изначально получают инсулин, поскольку им был неправильно выставлен диагноз СД1.
Более 40% людей после 30 лет с диагнозом СД1 изначально лечат как пациентов с СД2. В то же время около 25% пожилых лиц с СД2 изначально получают инсулин, поскольку им был ошибочно выставлен диагноз СД1
Точно диагностировать тип СД можно лишь путем измерения аутоантител к бета‑клеткам для выявления аутоиммунитета или С‑пептида для оценки продукции эндогенного инсулина и, соответственно, функции бета‑клеток. Эти методы дадут возможность в 90% случаев идентифицировать заболевание и, в соответствии с рекомендациями Группы исследования диабета и аутоиммунитета Кардиффского университета, должны применяться при планировании инсулинотерапии. Однако измерение С‑пептида играет ограниченную роль в диагностике СД1 в стадии 3а, так как у большинства пациентов с впервые выявленным СД на этом этапе все еще вырабатывается определенное количество эндогенного инсулина. Если уровень С‑пептида сохраняется >200 пмоль/л (не натощак и при отсутствии гипогликемии, т. е. концентрации глюкозы >4 ммоль/л) в течение трех или более лет, это свидетельствует о необходимости пересмотра диагноза СД1. Уточнить тип сахарного диабета помогают сведения о генетической предрасположенности человека в соответствии со шкалой генетического риска (GRS), которая включает генотипирование однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в более чем 60 генах HLA и не‑HLA.
Ранняя стадия СД1 как предиктор успеха
Второе условие успешного применения болезнь‑модифицирующих препаратов – выбор «правильной» стадии в течении СД1. Скорость дисфункции бета‑клеток увеличивается за 6–12 месяцев до постановки диагноза (поздняя стадия 2) и в период начальных симптомов заболевания (стадия 3а). И именно эти периоды идеально подходят для начала иммунотерапии, хотя у разных людей скорость дисфункции бета‑клеток может быть несопоставима.
В большинстве случаев иммунотерапевтические препараты применялись при выраженных симптомах СД1 (стадия 3b) и не сопровождались выраженным клиническим эффектом. И лишь в 2019‑м и 2021 гг. были получены результаты исследований, где моноклональное антитело теплизумаб (анти‑CD3) использовалось на стадии 2 (дисгликемическая фаза), что стало возможным благодаря применению генотипирования. Результаты превзошли ожидания – иммунотерапия отсрочила инсулинотерапию почти на три года. Схема использования теплизумаба включала 14 ежедневных внутривенных инфузий без какого‑либо дальнейшего лечения.
Исследование американских авторов продолжалось три года, его результаты были опубликованы в 2021 г. и показывают несомненную эффективность раннего лечения теплизумабом. 76 пациентов, находящихся в группе высокого риска СД1, но без клинических проявлений заболевания, были рандомизированы на прием теплизумаба и плацебо. Через 923 дней СД1 был диагностирован у 50% пациентов в группе теплизумаба и у 78% – в группе плацебо. Лечение теплизумабом улучшало функцию бета‑клеток, что отражалось в среднем значении коэффициента дисперсии площади под кривой C‑пептида (1,94 против 1,72 пмоль/мл в сравнении с плацебо). Медикаментозное лечение препятствовало снижению секреции инсулина, наблюдаемому при лечении плацебо. Однократный курс теплизумаба отодвигал симптоматическую стадию СД1 (3а) и улучшал функцию бета‑клеток у лиц с высоким риском заболевания. Это первое исследование, демонстрирующее улучшение метаболических реакций и замедление развития диабета при иммунотерапии.
Существуют и другие исследования успешного применения моноклональных антител – абатацепта, одобренного для лечения ревматоидного артрита, а также ритуксимаба и голимумаба. Причем в ряде исследований эти препараты применялись после метаболического проявления СД1, когда у пациентов сохранялось лишь 10–20% функционирующих бета‑клеток. Ведь сохранение даже 5% функции снижает уровень HbAlc на 1 процентный пункт, позволяет достичь целевых уровней гликемии более чем у 50% людей, снижает риск гипогликемии более чем на 50% и на столько же снижает вероятность отдаленных осложнений.
Клиническая эффективность лекарственного лечения на 1–2‑й стадии развития СД1 подтверждается тем, что инсулинотерапия в этом случае может не потребоваться еще в течение нескольких лет, а последовательное применение других препаратов способно отодвинуть ее на неопределенное время. Однако, чтобы выявить нужную группу пациентов, необходим широкий скрининг населения с тестированием на антитела. Такая ранняя диагностика СД1 имеет и другие преимущества, включая поэтапное введение инсулинотерапии (без развития экстренных ситуаций), предотвращение кетоацидоза и снижение общей тревожности по поводу выявленного диагноза.
Хотя основные преимущества болезнь‑модифицирующей терапии видны на стадиях 1 и 2, в более поздние сроки она также выполняет положительную роль. Об этом свидетельствуют результаты аутопсии, которая показывает наличие функционирующих бета‑клеток. Они еще могут секретировать инсулин, хотя и в очень ограниченном количестве, глюкагон, соматостатин и грелин. Кроме того, пластичность островковых клеток делает их возможной мишенью для будущей регенеративной терапии.
Иммунные пути можно отключить
Общая иммуносупрессия, используемая при трансплантации, свидетельствует о том, что этот метод может быть полезен для сохранения функции бета‑клеток, однако на этапе клинических проявлений СД он проигрывает по сравнению с инсулинотерапией. Тем не менее отдельные иммунные пути, связанные с прогрессированием СД1, можно отключить. Наиболее успешные подходы связаны с воздействием на Т‑клетки (анти‑CD3), делецией В‑клеток (анти‑CD20), снижением количества циркулирующих клеток центральной и эффекторной памяти (CD8, алефацепт) и блокадой костимуляции (CTLA) или цитокинов (ФНО, IL‑21).
В качестве успешных примеров предотвращения или замедления потери функции бета‑клеток можно привести применение антител для подавления Т‑клеток – анти‑CD3, анти‑CD20. Эти иммунотерапевтические препараты первой волны используются в исследованиях все чаще, особенно у пациентов с недавно диагностированным заболеванием.
Стоит учитывать и многолетний опыт применения ингибиторов ФНО при различных аутоиммунных заболеваниях. Учитывая, что уровни ФНО повышены у пациентов с СД1, разумно предположить, что блокирование этого цитокина также может привести к благотворному влиянию на функцию бета‑клеток. Эту гипотезу подтвердили пилотные испытания ингибиторов ФНО этанерцепта и голимумаба, результаты которых опубликованы, соответственно, в 2009 г. в Diabetes Care и в 2020 г. в N Engl J Med. Эти препараты, используемые в высоких дозах, были эффективны в сохранении функции бета‑клеток и снижении потребности в экзогенном инсулине у детей и молодых взрослых. Сейчас также проходят испытания моноклональные антитела, нацеленные на путь IL‑12/IL‑23, в частности устекинумаб. Все эти препараты имеют еще более низкий профиль риска, вводятся подкожно каждые 2–8 недель, пациенты могут делать инъекции самостоятельно.
Представляет также интерес сочетание иммунотерапии с препаратами, улучшающими функцию бета‑клеток. Так, комбинированная терапия анти‑IL21 и лираглутидом оказалась успешной в сохранении выработки инсулина у взрослых с недавно диагностированным СД1. Недавно было также показано, что верапамил сохраняет бета‑клетки путем ингибирования пути TXNIP46, что подтверждается результатами клинического испытания NCT04545151. В настоящее время в Сербии, Британии и США исследуется третье поколение генно‑инженерных препаратов на основе антигенов. Они обладают способностью восстанавливать толерантность к собственным антигенам бета‑клеток без общих иммуносупрессивных эффектов.
Препятствия для применения иммунотерапии при СД1
В настоящее время СД1 остается одним из немногих аутоиммунных заболеваний, в терапии которого официально не применяются иммунотерапевтические препараты. В значительной степени это связано с существованием полноценной заместительной терапии. Кроме того, недостаточные знания и боязнь иммунотерапии привели сообщество эндокринологов к утвердившемуся мнению, что в альтернативе инсулинотерапии «нет клинической необходимости». И это при том, что для большинства людей заместительная терапия инсулином остается серьезной проблемой. Однако отказ от заместительной терапии в фазе клинических проявлений СД1 невозможен, что опять‑таки говорит о необходимости раннего выявления заболевания с использованием скрининга аутоантител в группах риска. В свою очередь, введение скрининга «пробуксовывает» из‑за отсутствия официально одобренной иммунотерапии СД. Выйти из такого порочного круга врачи надеются с разрешением к применению теплизумаба для отсрочки и предотвращения развития СД1, препарат находится на рассмотрении FDA.
Взвешиваем риски
Сейчас, когда биологическая терапия занимает ведущее место в лечении аутоиммунных заболеваний, пришло время изменить и парадигму лечения СД1, считают американские исследователи из Кардиффского университета. Они настаивают: в будущем инсулинотерапию следует рассматривать как неотложную терапию, зарезервированную для отсроченных проявлений СД.
Однако пока все это в перспективе, поскольку в настоящее время доказательства улучшения гликемического контроля при сохранении функции бета‑клеток при лечении моноклональными антителами отсутствуют. Об этом говорят результаты обширного систематического обзора и метаанализа всех рандомизированных контролируемых исследований за последние годы. Его авторы, сотрудники университета в Бирменгеме, анализируя данные крупнейших медицинских баз мира – MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL, ClinicalTrials.gov, – не смогли увидеть преимуществ других методов лечения, кроме инсулинотерапии. Так что ждем одобрения FDA теплизумаба и результатов рандомизированных исследований этого препарата.