Антигипергликемическая терапия дапаглифлозином: возможности нефропротекции

Н.А. Петунина, заведующая кафедрой эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского (Сеченовский университет), член‑корреспондент РАН, д.м.н., профессор
Е.В. Гончарова,
доцент кафедры, к.м.н.

Число больных СД2 в мире постоянно растет. Международная диабетическая федерация (IDF) в 2021 г. опубликовала новые данные, показывающие, что распространенность диабета составила 537 млн взрослых, что на 16% (74 млн) больше, чем в предыдущих оценках IDF в 2019 г. Более чем у 40% людей с диабетом может развиться ХБП, СД2 – одна из ведущих причин ХБП и терминальной почечной недостаточности. Ожидается, что к 2040 г. ХБП может занять пятое место в списке основных причин смерти в мире.

Профилактика и лечение ХБП. Что нового?

В целом ХБП определяется как нарушение структуры или функции почек, сохраняющееся более 3 месяцев и имеющее последствия для здоровья. Классифицируют ХБП на основе причины, категории расчетной скорости клубочковой фильтрации – рСКФ (С1–С5) и категории альбуминурии (A1–A3).

Основой профилактики и лечения ХБП и атеросклеротических СС‑заболеваний долгое время являлась коррекция модифицируемых параметров, таких как образ жизни, питание, отказ от курения, контроль липидов, артериального давления, глюкозы.

За последние 20 лет единственными классами препаратов, обладающими способностью замедлять снижение функции почек, были ингибиторы ангиотензин‑превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецептора ангиотензина (БРА).

Новые препараты и технологии, появившиеся за последнее десятилетие, дали дополнительную возможность профилактики и лечения ХБП у пациентов с сахарным диабетом.

В дополнение к ранее имеющимся стратегиям в последние годы были разработаны и внедрены новые классы сахароснижающих препаратов, показавших снижение риска прогрессирования ХБП и развития сердечно‑сосудистых событий. Среди них иНГЛТ‑2 и арГПП‑1 с доказанными преимуществами для данной популяции пациентов.

Результаты исследования DECLARE‑TIMI 58 подтверждают, что только дапаглифлозин может быть назначен пациентам на всем протяжении сердечно‑сосудистого континуума

Группа иНГЛТ-2 — глифлозины

Глифлозины подавляют реабсорбцию глюкозы за счет ингибирования котранспортера 2‑го типа, ответственного за реабсорбцию более 90% отфильтрованной глюкозы в сегментах 1‑го и 2‑го про­ксимальных канальцев почек и тем самым снижают гипергликемию. Выведение такого количества глюкозы соответствует потере 240–320 ккал энергии, что также способствует потере веса. В свою очередь снижение веса, особенно уменьшение выраженности висцерального ожирения, способствует снижению резистентности к инсулину и улучшению метаболических параметров – артериального давления, липидного состава и концентрации мочевой кислоты в сыворотке.

Был проведен ряд клинических исследований ингибиторов НГЛТ‑2 и СС‑исходов у пациентов, длительно страдающих от СД2, с уже развившимся атеросклеротическим заболеванием сердца или риском их развития: EMPA‑REG OUTCOME, CANVAS и DECLARE‑TIMI‑58.

В исследовании EMPA‑REG дополнительно оценивали предварительно определенный почечный исход или ухудшение нефропатии, определяемое как прогрессирование до тяжелой альбуминурии (отношение альбумин/креатинин мочи >300 мг/г [30 мг/ммоль]), удвоение уровня креатинина в сыворотке, сопровождающееся снижением рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м², начало заместительной почечной терапии или смерть вследствие почечной недостаточности. Эти исходы или ухудшение нефропатии были ниже в группе эмпаглифлозина – 12,7% в сравнении с 18,8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР): 0,61 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,53–0,70).

По данным исследования CANVAS, в общей когорте, включая пациентов без исходной ХБП, канаглифлозин также оказывал нефропротекторное влияние в виде уменьшения прогрессирования альбуминурии на 27% (ОР: 0,73; 95% ДИ: 0,67–0,79) и снижения на 40% риска комбинированного почечного исхода (снижение рСКФ на 40%, необходимость заместительной почечной терапии или смерть от почечной причины (ОР: 0,60; 95% ДИ: 0,47–0,77).

В исследовании DECLARE‑TIMI 58 дапаглифлозин значимо снижал частоту наступления почечной комбинированной точки (снижение рСКФ на ≥40% до <60 мл/мин/1,73 м2, ТПН или смерть от заболевания почек или ССЗ) на 24% (ОР: 0,76; 95% ДИ: 0,67–0,87) у больных с СД2.

Данные, полученные в исследовании DECLARE‑TIMI‑
58, открыли новые возможности раннего использования терапии, направленной на предупреждение и/или замедление прогрессирования нефропатии при СД2, снижение рисков развития СН при СД2, снижение СС‑заболеваемости и смертности у пациентов с СД2, вне зависимости от наличия у них сердечно‑сосудистой патологии в анамнезе, или имеющих множественные факторы риска ССЗ. Все это начало менять идеологию ведения пациентов с СД2 с учетом фокуса на раннюю профилактику. Результаты исследования DECLARE‑TIMI 58 подтверждают, что только дапаглифлозин может быть назначен пациентам на всем протяжении сердечно‑сосудистого континуума, т. е. в тот момент, когда у пациента с СД2 есть только факторы риска развития ХСН – артериальная гипертензия, курение и дислипидемия.

Результаты исследования DAPA‑CKD и регистрация нового показания позволят изменить подходы к лечению хронических заболеваний миллионов коморбидных пациентов

В исследовании DAPA‑HF впервые дапаглифлозин у пациентов с СН‑нФВ продемонстрировал положительные результаты по сердечно‑сосудистой безопасности и эффективности в популяции пациентов с установленной СН‑нФВ вне зависимости от статуса СД2. Ухудшение функции почек (определялось как устойчивое снижение рСКФ, ТПН или смерть по причине почечной недостаточности) произошло в 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо, дапаглифлозин продемонстрировал снижение относительного риска на 29% (ОР: 0,71; 95% ДИ: 0,44–1,16), что не было статистически значимым (p = 0,17) [16,17]. Однако средняя продолжительность DAPA‑HF cоставила всего 18,2 месяца, это, вероятно, было недостаточно, чтобы накопить необходимое количество конечных точек.

Предположение о том, что дапаглифлозин способен оказывать ренопротективное и кардиопротективное действие не только в условиях диабетической ХБП при СД2, но и при недиабетических формах ХБП, легло в основу знакового клинического исследования DAPA‑CKD.

Исследование DAPA‑CKD

Целью исследования DAPA‑CKD стала оценка долгосрочной эффективности и безопасности ингибитора иНГЛТ‑2 дапа­глифлозина у пациентов с ХБП с СД2 или без него. Сразу отметим, что исследование было прекращено досрочно на основании рекомендации комитета по мониторингу данных (DMC) из‑за подавляющей эффективности дапаглифлозина на основе 408 событий первичной конечной точки (60% от запланированных событий).

В DAPA‑CKD было включено 4304 участника с рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и соотношением альбумин/креатинин в моче от 200 до 5000 мг/г. Группы распределялись 1:1 для получения дапаглифлозина (10 мг один раз в день) или плацебо.

Первичным исходом была композитная конечная точка (определялась как устойчивое снижение рСКФ не менее чем на 50%, ТПН или смерть от почечных или СС‑причин). Исследование продолжалось в среднем 2,4 года. За указанный период события первичного исхода произошли у 197 из 2152 участников (9,2%) в группе дапаглифлозина и у 312 из 2152 участников (14,5%) в группе плацебо. Дапаглифлозин продемонстрировал снижение риска наступления первичной конечной точки на 39% (ОР: 0,61; 95% ДИ 0,51–0,72; р<0,001). Отношение рисков для композитной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ не менее чем на 50%, ТПН или смерти от почечных причин, составило 0,56 (95% ДИ от 0,45 до 0,68; р<0,001), а отношение рисков для композитной конечной точки (определялась как смерть от СС‑причин или госпитализация по поводу СН) – 0,71 (95% ДИ от 0,55 до 0,92; P = 0,009). Смерть наступила у 101 участника (4,7%) в группе дапаглифлозина и 146 участников (6,8%) в группе плацебо. Дапаглифлозин снижал относительный риск смерти от любых причин на 31% (ОР: 0,69; 95% ДИ от 0,53 до 0,88; р=0,004). Эффекты дапаглифлозина были одинаковыми у участников с СД2 и без него. Кроме того, в исследовании был подтвержден известный профиль безопасности дапаглифлозина.

Выводы DAPA‑CKD: дапаглифлозин снижает частоту госпитализаций при СН, риск почечной недостаточности и смерти от СС‑причин, а также смертность от всех причин у пациентов с ХПН с СД2 или без него. Результаты исследования DAPA‑CKD и регистрация нового показания позволят изменить подходы к лечению хронических заболеваний миллионов коморбидных пациентов.

Заключение

Пациентов с СД2 и ХБП следует лечить, используя комплексную стратегию, направленную на снижение риска прогрессирования поражения почек и сердечно‑сосудистых заболеваний.

Результаты исследования DAPA-CKD уже нашли широкий отклик в мировых и Российских клинических рекомендациях. В 2020 г. общество KDIGO обновило клиническое практическое руководство по ведению диабета при хронической болезни почек и внесло рекомендации по приоритетам иНГЛТ как препаратов первой линии терапии

Список литературы:

  1. Saeedi et al., “Global and regional diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 10(th) edition.,” https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/
  2. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease https://kdigo.org/wp-content/uploads/2020/10/KDIGO-2020-Diabetes-in-CKD-GL.pdf
  3. Z. Alicic, M. T. Rooney, and K. R. Tuttle, “Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities.,” Clin. J. Am. Soc. Nephrol., vol. 12, no. 12, pp. 2032–2045, Dec. 2017.
  4. K. T. Chatzimanouil, L. Wilkens, and H.-J. Anders, “Quantity and Reporting Quality of Kidney Research.,” J.Am. Soc. Nephrol., vol. 30, no. 1, pp. 13–22, Jan. 2019.
  5. K. T. Chatzimanouil, L. Wilkens, and H.-J. Anders, “Quantity and Reporting Quality of Kidney Research.,” J.Am. Soc. Nephrol., vol. 30, no. 1, pp. 13–22, Jan. 2019.
  6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 10-й выпуск – М.; 2021.DOI: 10.14341/DM12802
  7. Nagahisa and Y. Saisho, “Cardiorenal Protection: Potential of SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in the Treatment of Type 2 Diabetes.,” Diabetes Ther. Res. Treat. Educ. diabetes Relat. Disord., vol. 10, no. 5, pp. 1733–1752,Oct. 2019.
  8. Клинические рекомендации «Ожирение» общественных организаций «Российской ассоциации эндокринологов» и»Общества бариатрических хирургов», 2020. https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/ozhirenie_vzroslye.pdf
  9. Zinman, C. Wanner, J.M. Lachin , et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128.
  10. Guthrie, “Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes,” Postgrad. Med., vol. 130, no. 2, pp. 149–153, 2018.
  11. D. Wiviott et al., “Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes,” N. Engl. J. Med., vol. 380, no. 4, pp. 347–357, 2019.
  12. Wanner, H.J.L. Heerspink ea al. Empagliflozin and Kidney Function Decline in Patients with Type 2 Diabetes: A Slope Analysis from the EMPA-REG OUTCOME Trial. JASN November 2018, 29 (11) 2755-2769; DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2018010103
  13. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644–657
  14. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:691–704
  15. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347–357.
  16. John J.V. McMurray, M.D., Scott D. SolomonDapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection FractionN Engl J Med 2019; 381:1995-2008 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1911303
  17. Solomon SD, Jhund P, Kosiborod MN, et al. Effect of dapagliflozin on renal function in heart failure with reduced ejection fraction: the DAPAHF trial. Paper presented at: American Society of Nephrology Kidney Week. November 5–10, 2019; Washington DC.
  1. Hiddo J.L. Heerspink, Bergur V. Stefánsson, Ricardo Correa-Rotter, Glenn M. Chertow et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease N Engl J Med 2020; 383:1436-1446 DOI: 10.1056/NEJMoa2024816

The American Diabetes Association (ADA) “Standards of Medical Care in Diabetes” Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S1–S2 | https://doi.org/10.2337/dc22-SINT