Гигантоклеточный артериит: траектории болезни

Для меня одна из ценностей современной медицины — то, что она продолжает бурно развиваться. Я даже не буду говорить о том, как она изменилась за последний век — наверное, еще живы люди, родившиеся в «дорентгенологическую» эпоху, и точно есть те, кто родился до появления в клинической практике глюкокортикоидов. Но даже если говорить о современном мире, это движение вперед не останавливается ни на минуту. Появляются новые болезни, а в отношении старых накапливаются данные и формируется принципиально более глубокое и точное понимание, и, конечно, в практику приходят новые препараты и даже новые классы препаратов — эффективнее и/или безопаснее прежних. Сегодня мне бы хотелось поделиться своим взглядом на то, как может сложиться судьба пациентов с гигантоклеточным артериитом (и тут, безусловно, степень доказательности в лучшем случае будет соответствовать «мнению эксперта»), а также на новые препараты, которые появились или проходят исследования при ГКА. В завершение я даже позволю себе сделать некоторые прогнозы — что ж, все имеют право искренне заблуждаться, тем интереснее будет посмотреть на этот текст 5, 10, 20 лет спустя.

На основании собственного опыта

АЛЕКСЕЙ МЕШКОВ,
врач-ревматолог, старший научный сотрудник лаборатории заболеваний костно-мышечной системы Российского геронтологического научно-клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова, к.м.н.

Если, например, обратиться к общим данным на уровне учебников, справочников и даже популярных интернет-­ресурсов, лечить гигантоклеточный артериит (ГКА) просто: нужно дать большие дозы глюкокортикостероидов. Следующий уровень — клинические рекомендации, что сразу усложняет ситуацию. Сколько гормонов дать? Как быстро снижать? Что будет потом? Что делать, если при снижении гормонов болезнь обостряется? Некоторый анализ, кругозор и практика позволяют решать эти задачи, но и это не предел. Настоящие сложности начинаются при лечении реального больного, когда мы занимаемся не конкретно лечением болезни, а лавируем на тонкой грани между поддержанием ремиссии и обострением, эффективным лечением и риском осложнений, сталкиваемся с колоссальным количеством сопутствующих заболеваний, которые мешают лечить, спутывают симптомы и порой требуют помощи даже большей, чем сам ГКА. И уж точно нельзя исключить вклад главного действующего лица — больного. У пациентов может быть свой взгляд на лечение, они могут отказываться от приема гормонов или бояться их снижать, далеко не всегда вовремя сдают анализы и ходят к смежным специалистам — и со всем этим врач тоже должен как‑то справляться.

В общем, сложностей, подстерегающих врача при лечении ГКА (да, по сути, любой болезни), очень много. Но справиться с ними можно, как я уже писал выше, за счет широты знаний, опыта и адекватной обратной связи от пациентов, коллег-­клиницистов и, увы, иногда патологоанатомов. Одна из практик, позволяющих структурировать имеющиеся знания, это анализ собственного предыдущего опыта. Собственно, я попытался его проанализировать и поделил пациентов с ГКА условно на три группы. Идея, вероятно, не нова. За основу я взял разделение вариантов течения болезни Стилла взрослых (БСВ), что может иметь некоторое научное обоснование, так как при ГКА также нет специфических маркеров, присутствует островоспалительная реакция, да и препараты также во многом совпадают, что в целом говорит о чертах аутовоспалительного процесса у ГКА.

ГКС останутся основой старта терапии ГКА, но, я надеюсь, их роль уменьшится в поддержании ремиссии

Итак, первый вариант течения — самый благоприятный, по аналогии с классификацией БСВ, «монофазный». В этом случае эффективное лечение болезни позволяет полностью ее купировать и, самое главное, даже отменить полностью иммуносупрессивную терапию без рецидива. Складывается впечатление, что чаще это «классический» вариант гигантоклеточного артериита с поражением краниальных артерий. Сложно сказать, насколько он часто встречается — ведь через 1–2 года наблюдения эти пациенты полностью исчезают из поля зрения ревматологов, и это может создавать иллюзию того, что таких больных мало. Тем не менее несколько десятков таких больных я точно наблюдал, и некоторых из них встречал несколько лет спустя, все так же в безлекарственной ремиссии. По данным литературы, доля таких больных может составлять от 30 до 60% случаев.

Второй вариант — на мой взгляд, самый частый. Во всяком случае, на приеме таких пациентов большинство, а по данным исследований, обострения развиваются у трети — двух третей больных. Его можно назвать «рецидивирующим» — по аналогии с БСВ или «тлеющим» — по аналогии с АНЦА-ассоциированными васкулитами. В голову также приходят слова «хронический, затяжной». Нельзя сказать, что этот вариант не отвечает на лечение — ГКС действуют все так же хорошо. Но вот при попытках их снижения начинаются сложности — нарастает СРБ, повышается клиническая активность болезни, возникает потребность в назначении синтетических стероидсберегающих препаратов (которые не сказать, что хорошо работают). Иногда рецидив возникает вскоре после отмены ГКС, но чаще — на низких дозах. В конечном счете, ситуация превращается в «позиционную вой­ну», когда снижение метилпреднизолона на 1 мг — уже вполне значимый успех. Как правило, окончательной победы тут добиться не удается, через 3–5 лет пациенты (да и врачи) теряют интерес к этой борьбе и продолжают принимать низкие дозы ГКС и низкие дозы метотрексата или лефлуномида (или без них).

Сложности выбора ближе всего практикующему врачу. Какую взять таблетку? Красную или синюю? Обе? Хотелось бы, чтобы на эти вопросы ответили научные клинические исследования, у которых нет иной цели кроме как разобраться и понять, как лучше помочь пациенту

В свете этого варианта ГКА прокомментирую место традиционных стероидсберегающих препаратов при лечении этой нозологии — тут они используются чаще всего. Основным препаратом, присутствующим во всех клинических рекомендациях, является метотрексат. Но, несмотря на это громкое заявление, есть много «но». Самое главное — стероидсберегающий эффект при ГКА был показан в нескольких небольших исследованиях давностью более 20 лет, при этом использовались дозы не более 15 мг в неделю. Если из этих ограничений еще как‑то можно смириться с низкими дозами (учитывая средний возраст пациентов), то остальные недостатки кажутся существенными. Из собственного опыта могу сказать, что при ГКА метотрексат работает плохо (но иногда работает, да). Если эффективность его при ревматоидном артрите может составлять (по разным данным) до 80%, при псориатическом артрите она будет явно меньше, то при ГКА складывается впечатление о положительном влиянии метотрексата не более чем у трети больных, нуждающихся в цитостатической терапии. В моем рейтинге с метотрексатом конкурирует лефлуномид, который я, как правило, всегда стараюсь назначить при неэффективности или непереносимости метотрексата. Данные исследований по нему тоже весьма скромные, на практике часто приходится сталкиваться с повышением артериального давления и цитопениями на фоне приема лефлуномида. В рекомендациях его нет, но я точно помню пациентов, у которых он сработал; обычно с учетом побочных эффектов доза неполная (10 мг), и в целом его эффективность я сравнил бы с таковой у метотрексата при ГКА.

Есть исследования практически по каждому цитостатику – азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин и др., но эти исследования, как правило, или низкого качества, на очень маленькой выборке, или не демонстрируют эффективности препарата. Мой скромный энтузиазм назначения этих препаратов при ГКА разбился о неэффективность или осложнения (в т. ч. одно время я пытался назначать микофенолата мофетил), и спустя несколько лет эти попытки я прекратил. Резюмируя, я бы сказал, что в целом эффективных и хорошо переносимых синтетических традиционных стероидсберегающих препаратов для ГКА у нас, увы, нет. По данным исследований, через 5 лет лечения половина больных продолжают получать ГКС. Иногда такие пациенты начинают получать генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), но это уже ближе к следующей группе больных.

Третья группа пациентов (последняя) — персистирующая, «рефрактерная». При БСВ она описана как прогрессирование болезни без достижения полной ремиссии, но это не очень подходит для ГКА, который всегда хорошо отвечает на ГКС. Вопросы, как водится, возникают при попытке эти ГКС снизить, и тут мы сталкиваемся с тем, что ремиссия сохраняется только на «ощутимых» дозах гормонов, около 20–30 мг преднизолона. Я вообще сторонник идеи, что безопасных доз ГКС не существует, чем короче продолжительность лечения и чем ниже доза, тем лучше, и даже нашел этому подтверждение в исследованиях, но тут уж (очевидно через несколько месяцев или лет) мы будем бороться не с васкулитом, а с остеопорозом, диабетом, катарактой, инфекциями, кровотечениями и т. д. К радости, такой «агрессивный» вариант течения ГКА встречается редко. Но эти пациенты — кандидаты на максимально быстрый старт ГИБП или даже таргетных синтетических препаратов (ТСП).

Главный препарат, присутствующий во всех клинических рекомендациях по лечению ГКА, — метотрексат. Когда у нас появится достаточный арсенал из таргетных лекарств, возможно, метотрексат из рекомендаций будет исключен

Терапевтический арсенал: настоящее и будущее

Собственно говоря, в группе таргетных синтетических/биологических препаратов для лечения ГКА зарегистрирован только один — тоцилизумаб. Он есть в недавних европейских и американских рекомендациях. Эффективность доказана в двух рандомизированных клинических исследованиях. К минусам препарата можно отнести разве что низкую доступность (и высокую цену, соответственно) и вопросы безопасности у пожилых пациентов (но однозначного ответа на этот вопрос нет, лично я считаю, что лучше тоцилизумаб, чем пожизненный прием гормонов).

В рекомендациях американской коллегии ревматологов 2021 года также указан абатацепт, который в одном исследовании продемонстрировал стероидсберегающий эффект. Но критики не считают качество исследования достаточным для того, чтобы делать выводы. Кроме того, не вполне ясен его механизм воздействия. Возможно, этот препарат был включен в связи с наличием хоть какой‑то доказательной базы (например, как это ни парадоксально, никто не доказал с помощью исследований, что ГКС эффективны для лечения ГКА, хотя факт этот сомнений не вызывает). Кроме того, это достаточно безопасный (в ряду ГИБП) препарат, что позволило включить его в рекомендации, хотя в целом я не вижу его существенных перспектив при этой нозологии.

Итак, тут, на мой взгляд, начинается самое интересное — это новые препараты и новые группы препаратов, исследуемые в настоящее время для лечения ГКА.

В целом особенностью поиска препаратов для этой патологии является то, что для ГКА нет специально разработанных лекарств: все препараты «мигрируют» из ревматоидного артрита, спондилоартритов или аутовоспалительных заболеваний. Этому есть причина — потребность в ГИБП/ТСП при ГКА не так велика, как, например, при ревматоидном артрите (а это меньший рынок, создание нового препарата может банально не окупиться), с другой стороны — на сегодняшний день это не нужно, у нас есть не менее десятка потенциально эффективных лекарств, зачем тогда тратить время и ресурсы на создание новых? С позиций фармакоэкономики, когда препарат уже оправдал себя в одной нозологии, пациенты с ГКА являются новой возможностью для расширения рынка, т. е. потенциальным путем получения прибыли с минимальными затратами. Наверное, это объясняет большое количество проводимых в насто­ящее время исследований — около 40, по данным регистра КИ.

Я бы сказал, что в целом эффективных и хорошо переносимых синтетических традиционных стероидсберегающих препаратов для ГКА у нас нет

В первую очередь интересно было бы попробовать препараты, влияющие на путь ИЛ6. Всего, включая тоцилизумаб, таких препаратов на сегодняшний день в России 4. Для исследования сарилумаба было набрано 83 пациента, но в 2022 году исследование было прекращено; официально заявлено, что в связи с затянувшимся набором пациентов, усугубленным пандемией COVID‑19. Остается надеяться на отечественных производителей — на цитокиновый путь ИЛ6 влияют также левилимаб и олокизумаб; было бы здорово, если бы эти препараты исследовали при ГКА.

В чем‑то сходны по механизму действия ингибиторы янус-киназ: тофацитиниб, барицитиниб и упадацитиниб. Про тофацитиниб сказать особенно нечего, кроме одного эксперимента на мышах (хотя бы так он сработал), а два других препарата представляются весьма интересными. В 2022 году опубликованы результаты маленького (15 человек) исследования — при использовании барицитиниба 13‑ти из них удалось полностью отменить гормоны! Результат впечатляющий, но будем надеяться, что это только первый шаг, за которым последует регистрационное исследование. Еще более амбициозные планы у производителей упадацитиниба — исследование идет уже несколько лет, в нем участвуют в том числе и российские центры, планируется включение 420 (и это не опечатка!) пациентов, что невероятно много для ГКА. Результатов ждем в 2024 году, и, если исследование будет успешным (а есть все основания предполагать это), у нас будет еще один таргетный препарат для лечения ГКА.

Еще одним интересным направлением является исследование препаратов, влияющих на ИЛ1. По анакинре есть отдельные наблюдения, и в настоящее время завершается исследование GiAnT: 70 человек получают лечение анакинрой; результатов ожидаем в 2023 году. Кстати, данная молекула уже появилась на российском рынке (в этом году).

И последний блок препаратов — это средства, используемые в лечении спондилоартритов (в первую очередь псориатического артрита). Сразу оговорюсь, что не вполне ясно, почему они заинтересовали исследователей, участие ИЛ17, ИЛ23 и ИЛ12/23 в патогенезе неочевидно (и даже вызывает сомнения), тем не менее исследования по секукинумабу, гуселькумабу и устекинумабу сейчас идут, и через 2–4 года мы сможем узнать что‑то новое. Возможно, помимо поиска нового рынка для уже существующих препаратов, это связано с их безопасностью — все‑таки эти препараты, особенно у пожилых пациентов, более безопасны, чем ингибиторы янус-киназ или ИЛ6. Вероятность успеха этих препаратов я бы оценил как низкую, но тем не менее я не могу не приветствовать получение новых данных и расширение нашего понимания о таргетных препаратах для лечения ГКА.

Нужны новые лекарства и активные исследования

На этом можно было бы завершить статью, сказав, что да, есть пациенты, которым нужны новые препараты, и эти препараты появятся в перспективе нескольких лет. Но мне бы хотелось поделиться своим видением перспектив лечения ГКА.

Во-первых, ГКС останутся основой старта терапии ГКА, но, я надеюсь, их роль уменьшится в поддержании ремиссии. Все‑таки ГКС работают гарантированно, быстро, а стоят дешево, и эту комбинацию качеств будет непросто превзойти. А вот в долгосрочной терапии, думаю, их роль уменьшится — ключевое отличие их в том, что побочные эффекты ГКС зависят от кумулятивной дозы, т. е. являются дозозависимыми. Фактически безопаснее полечить 4 недели высокими дозами, чем 5 лет низкими. У ГИБП/ТСП побочные эффекты тоже могут быть, но совсем не обязательно (а у ГКС обязательно, если долго лечить), плюс к этому они не являются дозозависимыми, и при необходимости ими можно лечить долго.

Во-вторых, возможно, увеличится роль ГИБП/ТСП в старте терапии (и в американских рекомендациях есть уже первый «предвестник» — начинать лечение на усмотрение врача можно с комбинации ГКС и тоцилизумаба) и в поддержании ремиссии (когда у нас есть время, чтобы получить препарат и чтобы он начал действовать).

В-третьих, в тот момент, когда у нас появится достаточный арсенал из таргетных препаратов, метотрексат из рекомендаций будет исключен. Работает он так себе, эффект достоверно не доказан, новые исследования по нему не проводятся уже лет 20 — он или не нужен, или никто в него не верит. Поэтому пока он лучше, чем ничего, но в целом, я бы сказал, позиция его изначально была не очень прочной.

Ну и наконец, мне бы хотелось, чтобы для лечения ГКА было зарегистрировано хотя бы 3 класса препаратов (ИЛ6, ИЛ1, иЯК) и порядка 5–10 препаратов. Тогда нам будет что дать вместе с гормонами на старте и из чего выбрать в случае обострения и долгой поддерживающей терапии, и текущие данные показывают на высокую вероятность этих событий.

В целом особенностью поиска лекарств для ГКА является то, что для болезни нет специально разработанных лекарств: все препараты «мигрируют» из ревматоидного артрита, спондилоартритов или аутовоспалительных заболеваний

В заключение мне хотелось бы еще обратить внимание на вопросы безопасности, особенно у пожилых больных (ГКА болеют только люди старше 50 лет). В целом нет сомнений, что любое лечение в этом возрасте будет более рискованным, начиная от ГКС и закачивая ГИБП; но это традиционно не является основанием для отказа от поиска оптимального лечения у этих больных. Важнее то, что мы еще не вполне понимаем, что безопаснее — 5 лет преднизолона или год упадацитиниба? Что менее рискованно для пожилого человека — ингибитор ИЛ6 или ингибитор янус-киназ? На какой терапии пациент проживет дольше? А на какой более качественно? А где получит больше осложнений? Чем больше будет вариантов лечения, тем актуальнее будут эти вопросы. Но прямое сравнение препаратов или разных их комбинаций не является задачей фармацевтических компаний. Наоборот, в большинстве они стремятся избегать «прямых столкновений». При этом именно сложности выбора ближе всего практикующему врачу. Какую взять таблетку, Нео? Красную или синюю? Обе? Хотелось бы, чтобы на эти вопросы ответили научные клинические исследования, у которых нет иной цели кроме как разобраться и понять, как лучше помочь пациенту. Такие исследования должны включать большую выборку, несколько «рукавов» с разными вариантами терапии, достаточную продолжительность, большое количество центров, желательно в разных странах, что автоматически делает их дорогими, опасными для фармацевтических компаний и сложными в организации. Вот таких данных, боюсь, мы в ближайшее время не увидим