Согласно данным Московского регистра пациентов с гипофизарным гигантизмом и акромегалией, в последние годы наблюдаются две положительные тенденции в модернизации лечебного пособия: во‑первых, растет доля первичного хирургического лечения, что позволяет добиться скорой ремиссии заболевания, и, во‑вторых, повышается эффективность вторичной фармакотерапии за счет внедрения методов опухоль-ориентированной диагностики и расширения линейки препаратов. О том, какая картина складывается с диагностикой и лечением акромегалии в Москве, в интервью обозревателю газеты «Парадигма» Татьяне Шемшур рассказал врач-эндокринолог Эндокринологического диспансера ДЗМ Евгений ПРОНИН.

— Евгений Вячеславович, регистр — это рабочий инструмент, позволяющий делать выводы об эффективности различных схем лечения и принимать оптимальные клинические решения. В России работают федеральный и региональный регистры. На основе каких данных они формируются, кто отвечает за наполнение регистров?

— В России ведущим регистром по нейроэндокринным заболеваниям является Федеральный регистр гормонально активных и гормонально неактивных опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Государственный регистр формируется на основе региональных баз данных, куда заносятся значимые анамнестические и лабораторно-инструментальные показатели (дата диагноза, исходные и актуальные уровни гормонов, данные МРТ гипофиза, проводимое лечение, актуальный статус пациента и т.  д.).

Как правило, за сбор, обработку и внесение необходимых данных отвечает главный эндокринолог региона. Коррекцию данных рекомендуется проводить при каждом визите пациента, однако нередко, ввиду удаленности областного центра от места проживания больного и невозможности провести необходимое обследование в рекомендованные сроки, не удается сделать это своевременно.

— А есть ли какие‑то отличия в структуре Московского и Федерального регистра?

— Формально структура регистров одинакова, но в Москве он превратился из рутинной базы данных по учету пациентов в самостоятельную жизнеспособную структуру, позволяющую не только получить достоверную статистическую информацию за более чем 20‑летний период работы, но и с высокой долей вероятности определить наиболее эффективную стратегию лечения для каждого пациента. По сути, пойти по прецизионному принципу оказания помощи. Мы обладаем не только значительным массивом информации, но и налаженным взаимодействием с медицинскими структурами, оказывающими в Москве помощь пациентам с акромегалией. Причем время от постановки диагноза до начала лечения сокращено до минимума.

Созданный в 2003 году Московский регистр больных гипофизарным гигантизмом и акромегалией в настоящее время вышел за пределы номенклатурно-статистической структуры и превратился в рабочий инструмент, позволяющий не только анализировать сравнительную эффективность различных методов лечения, отдельных препаратов и лечебных схем, но и проводить разноплановый поиск наиболее информативных биомаркеров морфофункционального статуса ГР-секретирующих опухолей, их биологического сценария и восприимчивости к конкретной таргетной терапии.

Это стало возможным благодаря налаженному многолетнему взаимодействию с Департаментом здравоохранения Москвы, ведущими федеральными медицинскими учреждениями столицы и профильными городскими ЛПУ. Например, в Москве пациенты имеют возможность обратиться в ММКЦ «Коммунарка» или НИИ СП им. Н.В. Склифосовского для проведения нейрохирургического лечения без длительного ожидания квоты. Помощь в обеспечении хирургического и морфологического пособия оказывают НМИЦ эндокринологии и Институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко.

Создание и совершенствование методов опухоль ориентированной диагностики позволило повысить качество диагностического поиска и открыть путь к реализации прецизионного подхода к лечению пациентов с синдромом акромегалии. Приоритетное использование клинических, морфологических, радиологических и терапевтических предикторов с выделением отрезных точек создает основу не только для оптимизации лечебного пособия, но и для сравнительной оценки результатов оте­чественных и международных исследований.

Проводимое в референс-центре патоморфологических и иммуногистохимических методов исследования НМИЦ эндокринологии иммунофенотипирование опухолевого материала позволило разработать схемы дифференциально-диагностического поиска между различными гистотипами соматотрофных опухолей и способствовало проведению целого ряда клинико-морфологических исследований. Отдельно стоит отметить плодотворное сотрудничество с НПЦ диагностики и телемедицины, благодаря которому впервые в России был апробирован и внедрен в клиническую практику количественный метод оценки интенсивности опухолевого сигнала на Т2‑взвешенных МРТ-изображениях гипофиза. Этот метод существенно повысил информативность данных МРТ, что позволяет использовать его в качестве неинвазивного предиктора как опухолевого морфотипа, так и долгосрочной эффективности медикаментозной терапии акромегалии. Дальнейшее развитие прецизионного подхода позволит перейти от метода проб и ошибок к прецизионной и персонализированной медицине.

Мы обладаем не только значительным массивом информации, но и налаженным взаимодействием с медицинскими структурами, оказывающими в Москве помощь пациентам с акромегалией

— Если говорить о проблемах, которые помогает выявить регистр, то какие бы вы назвали в первую очередь?

— Прежде всего подчеркну, что проблемы, которые мы видим благодаря регистру, характерны не только для Москвы и России. Они отмечаются во всем мире. Первая — это запоздалая диагностика заболевания, результатом которой является повышение коморбидности и значительное увеличение размеров опухоли гипофиза, что создает проблемы для курации заболевания и проведения оперативного вмешательства. Примерно в 50% случаев при макроаденомах гипофиза сохраняется остаточная ткань, требующая подключения вторичной медикаментозной терапии. Вторая проблема заключается в резистентности опухоли к традиционному лечению (аналогами соматостатина первого поколения), что отмечается примерно у половины пациентов. Как правило, в этом случае речь идет как раз о редкогранулированной аденоме, которая отличается высокой скоростью роста и риском малигнизации.

— Насколько данные по распространенности заболевания в России соотносятся с показателями в других странах?

— Если говорить о распространенности акромегалии, то в мире она колеблется, в зависимости от страны, от 28 до 137 случаев на миллион жителей. Москва укладывается в средний сегмент — 70 случаев на миллион. Если учитывать данные наиболее крупных регистров, то во Франции на 2020 г. распространенность заболевания составила по различным регионам 40–130 сл/млн, в Мексике — 18 сл/млн.

В отношении среднего возраста постановки диагноза Московский регистр также дает сопоставимые с другими странами цифры. Чаще всего заболевание выявляется в 49 лет. Примерно такой же возрастной интервал отображается и в других регистрах — от 41 до 50 лет. Безусловно, есть и различия, например, в соотношении болеющих женщин и мужчин, кроме того, за рубежом чаще прибегают к хирургическому лечению, нежели к медикаментозному (табл.).

Дополнительная возможность повышения выявляемости больных акромегалией – проведение селективного скрининга среди пациентов с ассоциированными заболеваниями (сахарным диабетом, узловым зобом, артериальной гипертензией, артропатией и т. д.)

— Сколько новых случаев заболевания выявляется в год, меняется ли эта цифра с течением времени?

— В Москве ежегодно выявляется около 50 новых случаев, и эта цифра не меняется уже несколько лет. При этом в столице диагноз по обращаемости в среднем ставится почти в два раза чаще, чем в среднем по России — 70 случаев/млн человек против 39,7 случаев/млн человек. По сравнению с данными, которые мы отмечали в 2011 году, число новых случаев в столице сейчас в два раза выше (рис. 1). В первую очередь это связано с улучшением выявляемости заболевания, в том числе за счет роста информированности врачей различных специальностей. В последние годы мы постоянно выступаем на конференциях, экспертных советах и круглых столах, как на городском, так и на федеральном уровне, где принимают участие врачи первичного звена.

Таблица. Основные показатели Московского и международных регистров акромегалии

Дополнительная возможность повышения выявляемости больных акромегалией — проведение селективного скрининга среди пациентов с ассоциированными заболеваниями (сахарным диабетом, узловым зобом, артериальной гипертензией, артропатией и т.  д.). Подтверждением эффективности такой стратегии могут служить результаты пилотного исследования, проведенного в 2013–2015 годах Эндокринологическим диспансером ДЗМ совместно с ПМГМУ им. И. М. Сеченова. Оно позволило выявить 9 новых пациентов с акромегалией, ранее наблюдавшихся по поводу иной патологии.

Сейчас мы получили также возможность судить о характеристиках аденомы гипофиза, основываясь на количественной оценке интенсивности опухолевого сигнала на Т2‑взвешенных изображениях МРТ

— Влияет ли пол и возраст на заболеваемость, морфологические и клинические проявления акромегалии?

— Чем моложе пациент, тем выше вероятность высокой гормональной секреции и ускоренного роста опухоли с выходом за пределы турецкого седла. По морфологическому строению такие опухоли относятся к редкогранулированному варианту, отличающемуся агрессивным поведением. Напротив, аденома гипофиза, выявляемая после 50 лет, чаще имеет более благоприятное течение, легче удаляется хирургическим путем и дает меньше рецидивов. Такие опухоли нередко выявляют при скрининговых обследованиях на предмет других сопутствующих заболеваний.

Статистические данные Московского регистра свидетельствуют, что у женщин акромегалия выявляется значительно чаще, чем у мужчин, — 70% против 30%. При этом мужчинам диагноз ставится в более раннем возрасте, что связано с более высокой секреторной и пролиферативной активностью опухоли. Это объясняет, почему, несмотря на более высокую долю радикального лечения, мужчины значительно реже достигают биохимической ремиссии.

— Какие коморбидные патологии наиболее часто выявляются при акромегалии?

— Среди основных патологий, которые провоцируются нарушением гормонального фона, стоит выделить артериальную гипертензию — она выявляется более чем в 40% случаев, несколько реже диагностируется гипертрофия миокарда, многоузловой зоб, сахарный диабет, различные онкологические заболевания. Терапевтам стоит учитывать и такие симптомы, как храп, апноэ сна, а гинекологам — нарушение менструального цикла.

— Говоря о более ранней верификации диагноза, помогают ли в этом современные лабораторные и инструментальные методы?

— Основными диагностическими маркерами акромегалии являются уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР‑1) и величина ГР-надира (наименьшее содержание уровня ГР на фоне нагрузочного теста с глюкозой). С учетом возрастных изменений содержания ИФР‑1 в крови в настоящее время используется унифицированный показатель — ИФР‑1‑индекс, который отражает уровень ИФР‑1 в отношении верхней возрастной нормы (ИФР‑1/ВВН). Значение данного показателя выше 1,3 достоверно свидетельствует о наличии акромегалии.

Сейчас мы получили также возможность судить о характеристиках аденомы гипофиза, основываясь на количественной оценке интенсивности опухолевого сигнала на Т2‑взвешенных изображениях МРТ. Мы первыми стали использовать этот метод для подтверждения морфологического диагноза и выбора стратегии лечения пациента. Наличие гипо- или гиперинтенсивного опухолевого сигнала предсказывает наличие высокой или низкой чувствительности к аналогам соматостатина 1‑й генерации.

— Какая доля приходится в Москве на каждый из этих методов? Произошли ли изменения в структуре помощи пациентам с акромегалией?

— В настоящий момент в Москве хирургическое удаление аденом является приоритетным видом вмешательства, тогда как лучевая терапия стала использоваться почти в два раза реже (рис. 2). Сохранение при этом объема терапевтической помощи на одном и том же уровне объясняется невозможностью во многих случаях радикального удаления аденомы гипофиза и необходимостью контролировать гормональный фон и рост опухоли.

При этом за рубежом нейрохирургическое вмешательство производят еще чаще, что во многом связано с особенностями страховой медицины. Однако, как я уже говорил, далеко не всякую опухоль можно удалить радикально, особенно при прорастании в кавернозный или клиновидный синусы. И в этих случаях пациенту после операции приходится назначать медикаментозную терапию.

— Если говорить о числе пациентов в ремиссии, как оно изменилось? Отразилось ли на статистике включение в терапевтические схемы новых лекарственных препаратов и насколько они доступны пациентам в целом по России и в частности в Москве?

— Статистические данные, которые говорят о ремиссии, меняются не так быстро, хотя прогресс налицо (рис. 3). Достижения в улучшении радикального подхода, безусловно, помогут пациентам лучше контролировать заболевание. Тем более что малоинвазивный и безопасный доступ при удалении аденомы гипофиза позволяет направлять на операцию буквально всех пациентов. Положительным моментом является и то обстоятельство, что после операции можно изучить фрагменты удаленной опухоли и определить оптимальную тактику вторичной медикаментозной терапии.

— На какие показатели следует обращать внимание, чтобы оценить эффективность терапии?

— Исходя из опыта Москвы, можно уверенно говорить о том, что 6 месяцев традиционной медикаментозной терапии вполне достаточно для принятия решения о ее эффективности. Судить о том, насколько радикально удалена опухоль, мы также можем только через 6 месяцев. Однако если через полгода величина ИФР‑1 индекса превышает целевую норму (<1), это говорит о необходимости проведения терапевтического маневра с использованием прецизионного подхода.

Если говорить о стартовой терапии, то она остается прежней. И в этом есть логика, поскольку аналоги соматостатина первого поколения, в отличие от многих других препаратов, обладают антипролиферативным эффектом. И нам всегда его следует оценивать в каждом клиническом случае. При отсутствии значимого улучшения необходимо подключать другую терапию.

Самое главное — это справиться с инерционным подходом в лечении. Даже в том случае, если уровень соматотропного гормона или ИФР‑1 снизился, но не достиг целевых значений, терапия требует коррекции. Потерянное время — упущенная жизнь.