Российское исследование SuccESS, итоги которого подведены в 2024 г. и в котором приняли участие около 6000 человек, показало, что гиперхолестеринемия в нашей стране диагностируется у 68% пациентов. Эксперты отметили, что, несмотря на наличие возможности эффективного снижения и достижения целевого уровня холестерина с помощью современной гиполипидемической терапии, пациенты не достигают контроля ХС ЛНП из‑за недостаточной приверженности лечению. Это удивительно, но отсутствие комплаентности характерно даже для тех, кто перенес острое сердечно‑сосудистое событие!..

Причина, по мнению исследователей, заключается не только в социально‑экономических факторах (в т. ч. дороговизне лекарственных препаратов), но и в необоснованных опасениях относительно нежелательных побочных эффектов статинов. Прискорбно, что зачастую так считают и сами врачи, назначая неадекватно низкие дозы статинов и не проводя эскалацию терапии при недостижении целевых значений ХС ЛНП. Тем самым они подвергают пациента высокому риску инсульта или инфаркта.

Одним из основных побочных эффектов статинов называют мышечную токсичность, которая может проявляться миалгией, судорогами или рабдомиолизом. Основания для такого заключения были вызваны результатами ряда исследований (USAGE, STOMP), выявивших связь между появлением тех или иных мышечных симптомов у больных, получающих или получавших в прошлом липидоснижающую терапию. Однако эти симптомы, которые пациенты иногда связывают с приемом статинов, трудно оценить на основании объективных критериев, а в исследованиях, где предъявлялись жалобы на миалгию, не использовались диагностические тесты для оценки болевого синдрома.

Упомянутое выше рандомизированное плацебо‑контролируемое исследование STOMP детально изучало вопрос взаимосвязи приема статинов и миалгии. В нем приняли участие 420 пациентов, рандомизированных в группы плацебо или 80 мг/сут аторвастатина. В течение полугода специалисты собирали сообщения пациентов об эпизодах необъяснимой боли или судорог, которые возникали с начала лечения, длились не менее 2 недель, проходили в течение 2 недель после его прекращения и возвращались через 4 недели после возобновления приема препарата.

Монотерапия статинами крайне редко приводит к достижению целевых показателей холестерина. Тем не менее она до сих пор преобладает в большинстве стран мира, а в России применяется в 90% случаев

Результаты не подтвердили с доказательной силой влияние статинов на возникновение мышечной боли, поскольку истинная частота миалгии приближалась по значениям к фоновому шуму и выявлялась приблизительно у 5% пациентов, получавших лечение.

Некоторым итогом оценки влияния статинов на мышечные симптомы стал метаанализ 19 крупных рандомизированных плацебо‑контролируемых исследований, опубликованный в журнале Lancet в 2022 г. Он показал, что частота мышечных симптомов у пациентов из группы плацебо и тех, кто получал статины, была сопоставима – 26,6% против 27,1% соответственно. Данные результаты позволили авторам метаанализа утверждать, что большинство (>90%) всех сообщений о мышечных симптомах у пациентов, которым назначались статины, не было связано с приемом препаратов.

Печень является органом‑мишенью для статинов, поскольку эти соединения ингибируют 3‑гидрокси‑3‑метилглутарил‑кофермент А редуктазу – фермент, который необходим для биосинтеза холестерина. Кроме того, именно гепатоциты отвечают за метаболизм и элиминацию статинов. Поэтому прием лекарственных препаратов может сопровождаться бессимптомным двух‑трехкратным повышением уровня в крови аланинаминотранферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а иногда и щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы и билирубина. Однако эти изменения, в подавляющем большинстве случаев, носят транзиторный характер и не влияют на гистологические характеристики ткани печени. Такие данные были получены в метаанализе 135 клинических исследований с участием более 246 тысяч пациентов.

В основном изучалось влияние на печеночные ферменты самых первых поколений статинов, чаще аторвастатина. Анализ 49 исследований с участием 14 тысяч пациентов показал, что его прием приводил к трехкратному увеличению трансаминаз лишь у 0,1% и 0,6% пациентов, получавших соответственно 10 мг и 80 мг препарата, по сравнению с 0,2% в группе плацебо. При этом случаи печеночной недостаточности (1 на миллион) наблюдаются с одинаковой частотой как у пациентов, принимающих статины, так и в общей популяции.

Данные о манифестации сахарного диабета 2‑го типа на фоне приема статинов были получены в 2006 г. Американской диабетической ассоциацией. Однако минус этого исследования заключался в том, что в нем принимали участие пациенты, изначально имевшие высокие показатели гликемии и холестерина ЛПНП. Кроме того, сахарный диабет 2‑го типа часто диагностировался пост­фактум и основывался на самоотчете пациента.

О возможной связи между приемом статинов и развитием сахарного диабета было заявлено авторами таких исследований, как WOSCOPS, JUPITER. В них гиполипидемические препараты использовались для профилактики сердечно‑сосудистых осложнений. Однако при этом была выявлена очень интересная закономерность. У пациентов, получавших интенсивную статинотерапию, действительно несколько возрастал риск развития эндокринного заболевания (СД возник у 4,4% и 4% пациентов, получавших статины в высоких или умеренных дозах соответственно), однако при этом риск сердечно‑сосудистых осложнений падал в 3,2 раза. Кроме того, исследователи отметили, что повышенный риск возникновения сахарного дибета 2‑го типа был сопоставим с вероятностью его развития в случае приема других препаратов (бета‑блокаторов и тиазидных диуретиков), назначаемых для профилактики сердечно‑сосудистых заболеваний.

Несмотря на то, что статины обладают противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим действием, ранее высказывались предположения о возможной негативной роли этих препаратов в развитии когнитивных нарушений, в частности болезни Альцгеймера. Причина появления такой гипотезы заключалась в том, что под влиянием статинов происходит снижение холестерина, который участвует в синтезе миелиновых оболочек. Однако следует учитывать, что содержание холестерина в мозге поддерживается на относительно постоянном уровне за счет строгой регуляции его синтеза, транспорта и оборота. Таким образом, прямое ингибирование синтеза холестерина представляется маловероятным механизмом возможного воздействия статинов на ЦНС.

Оценить влияние приема статинов на когнитивные функции позволили крупные рандомизированные исследования и метаанализы, которые были проведены в США и в Европе. Они показали, что статины либо не влияют на частоту развития болезни Альгеймера и нарушение когнитивных способностей (например, исследования LEADe, PROSPER), либо способствуют снижению нейродегенеративных процессов. У пациентов, принимавших более высокие дозы статинов, риск заболевания был на 10% ниже, чем у тех, кто получал более низкие дозы.

Напротив, при повышенном уровне ХС ЛНП вероятность раннего развития болезни Альцгеймера была выше, чем при нормохолестеринемии. Это говорит о том, что снижение уровня ЛПНП под влиянием статинов и других гиполипидемических препаратов запускает механизмы, способствующие профилактике различных неврологических заболеваний – как цереброваскулярных, так и нейродегенеративных. Незначительные побочные эффекты, описываемые в ряде исследований – депрессия, снижение памяти, отличаются кратковременностью и встречаются у очень незначительной доли больных.

Ранее бытовало мнение о том, что фармакологическое снижение ХС ЛПНП до уровня 1 ммоль/л опасно. Однако в настоящее время многочисленными масштабными исследованиями доказано, что механизмы гомеостаза обеспечивают постоянство внутриклеточного холестерина посредством ЛНП‑рецепторов. Поэтому даже снижение уровня ЛПНП до 0,4 ммоль/л на тройной гиполипопротеиновой терапии в группе высокого и экстремального риска сердечно‑сосудистых событий считается безопасным.

Подтверждением безопасного снижения уровня ЛПНП, даже до 10 мг/дл (0,26 ммоль/л), служит крупное исследование, проведенное в госпитале Brigham и Women’s с участием почти 30 тысяч пациентов. Оно показало, что пациенты, у которых уровень холестерина ЛПНП составлял менее 10 мг/дл (0,26 ммоль/л), имели риск сердечно‑сосудистых осложнений на 40% ниже, чем те, у кого ЛПНП был равен или превышал 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). В то же время число побочных эффектов (снижение памяти, когнитивных способностей) статистически не разнилось в двух группах.

Напомню, что монотерапия статинами крайне редко приводит к достижению целевых показателей холестерина. Тем не менее она до сих пор преобладает в большинстве стран мира, а в России применяется в 90% случаев, тогда как на долю комбинированной терапии с использованием селективного ингибитора абсорбции холестерина эзетимиба, ингибиторов PCSK9, в соответствии с исследованием SuccESS, приходится менее 10%.

Между тем и российские, и зарубежные клинические рекомендации предписывают необходимость деления пациентов на группы риска, в зависимости от которых меняются целевые показатели холестерина. Причем ждать достижения целевых цифр следует не полгода‑год, а 4–6 недель, инициируя терапию статинами до максимально переносимых доз. При отсутствии эффекта от лечения необходимо подключать другие классы препаратов, особенно у пациентов с очень высоким риском сердечно‑сосудистых осложнений. В этих случаях целевые значения холестерина ЛПНП должны быть менее 1,4 ммоль/л.

Положения клинических рекомендаций «Нарушения липидного обмена» прямо касаются и контроля качества лечения – он предусматривает коррекцию гиполипидемической терапии в соответствии с группой риска пациента и ее эскалацию при недостижении целевых результатов с добавлением инновационных препаратов. А в тех случаях, когда у пациента уже случилось какое‑либо сердечно‑сосудистое событие, его лечение следует сразу же начинать с комбинации липидоснижающих средств.

Очень важна линия поведения врача при беседе с пациентом. Во‑первых, он должен не только оценить с помощью шкалы SCORE2 риск фатального события и рассказать пациенту о результатах, но и назначить повторный визит через месяц‑полтора для контроля гиполипидемической терапии.

С 2019 г. в Москве работает программа льготного лекарственного обеспечения, позволяющая пациентам очень высокого сердечно-сосудистого риска переходить на более эффективные, инновационные препараты для достижения целевых показателей липидного профиля

Второй момент—далеко не все врачи считают, что у них есть возможность эскалации терапии (при отсутствии эффекта от монотерапии статинами) с переходом на другие, более дорогостоящие препараты. Однако следует знать, что с 2019 г. в Москве запущена программа льготного лекарственного обеспечения, которая позволяет пациентам очень высокого сердечно‑сосудистого риска переходить на более эффективные, инновационные препараты для достижения целевых показателей липидного профиля. И этой возможностью бесшовной интенсификации лечения надо обязательно пользоваться. Проблема заключается лишь в поднятии самосознания, причем не только пациента, но и врача. На весы необходимо положить лишь риски. Нужно оценивать не только гипотетические риски, но и реальные.

Да, пациент может спросить: а вдруг на фоне приема статинов у меня возникнет сахарный диабет? И мне кажется, что врач вполне может на это ответить: а что вы сделали, чтобы исключить это заболевание сейчас? Смогли ли снизить потребление жиров, похудеть, увеличить физическую активность? Если нет, то сахарный диабет не за горами даже при отсутствии терапии статинами. А если говорить о риске инсульта или инфаркта миокарда, то он окажется не просто не за горами, а возникнет уже в ближайшее время. Я думаю, что в этом случае пациент сможет принять правильное решение