– Наталья Владимировна, остеопороз, ассоциированный с длительной терапией глюкокортикоидами пациентов с ревматическими заболеваниями, относится к числу тяжелых и частых осложнений. Какой срок приема и какие дозы этих препаратов сопряжены со снижением минеральной плотности кости и риском переломов?

– Наиболее значимая потеря МПК у пациентов, получающих ГК, происходит в течение первых 3–6 месяцев после начала их приема, хотя и дальнейшее лечение сопровождается неуклонным снижением костной массы. В течение первого года МПК может уменьшаться на 6–12%, а впоследствии – до 3% в год.

В настоящее время считается, что нет безопасной дозы ГК, и даже у тех пациентов, кто принимает пероральные препараты в минимальной дозе – 2,5 мг в сутки, риск переломов будет выше, чем у лиц того же пола и возраста, не получающих гормональную терапию. Соответственно, с ростом дозы ГК и продолжительности их приема будет увеличиваться и риск переломов. Локализация их может быть различна, но чаще всего они происходят в грудном и поясничном отделах позвоночника, в области шейки бедра, костях предплечья.

В Великобритании было проведено большое ретроспективное исследование, которое показало, что если прием 2,5 мг/сут ГК в преднизолоновом эквиваленте увеличивает риск перелома позвонка на 50%, то при дозе 7,5 мг и более он возрастает уже в 5 раз!

Сопоставимые данные получены и по переломам шейки бедра – доза до 7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте сопряжена с увеличением риска почти на 80%, а если она превышает 7,5 мг/сут, то вероятность события будет выше почти в 2,5 раза.

Наиболее значимая потеря МПК у пациентов, получающих глюко­кортикоиды, происходит в течение первых 3–6 месяцев после начала терапии

Опасность низкоэнергетических переломов становится особенно значимой при дозе ГК 30 мг/сут и более, или если она составляет более 5 г/год в преднизолоновом эквиваленте. Риск перелома позвонка в этом случае увеличивается почти в 14,5 раза, а шейки бедра – в 3,1 раза. Если говорить о переломах любой локализации, то их вероятность становится выше в 3,6 раза.

В этом отношении показательны также данные российского исследования «ГЛЮКОСТ». В нем участвовало более 3000 пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями из 640 населенных пунктов страны, средняя длительность лечения ГК у них составляла 3 года, а среднесуточная доза – 10 мг по преднизолоновому эквиваленту. Так вот, риск переломов любой локализации у пациентов вырос в 2,2 раза, позвонков – в 5 раз, а предплечья – на 77%.

– Какие еще факторы необходимо учитывать перед назначением лечения?

– Среди немодифицируемых факторов риска это, конечно, возраст пациента, женский пол, наследственность и наличие переломов в анамнезе. Однако существуют и модифицируемые предикторы. Именно на них стоит обратить внимание при разговоре с пациентом. Опасность переломов будет меньше при нормальном индексе массы тела, отказе от курения и злоупотребления алкоголем. Очень важна физическая активность, поскольку при мышечной слабости, к которой приводит прием ГК, частота травм увеличивается.

Безопасной дозы глюкокортикоидов не существует!

Обязательно следует обращать внимание на уровень витамина D у пациентов, так как в наших широтах дефицит витамина D отмечается у подавляющего большинства людей, что существенно снижает результативность лечения антирезорбтивными препаратами.

Для нормализации уровня витамина D при его дефиците или недостаточности можно перед началом лечения назначить 50000 МЕ колекальциферола, а затем продолжить насыщение препаратом на фоне лечения. Достаточно достижения уровня 25(ОН)D 30 нг/мл, чтобы затем перевести пациента на поддерживающую дозу. В среднем она составляет в случае приема ГК 1000–2000 МЕ/сут.

– Сопровождается ли отмена ГК восстановлением МПК? И как часто во время терапии необходим контроль костной ткани?

– Это достаточно сложный вопрос. С одной стороны, отмена ГК приводит к некоторой нормализации костного обмена, с другой стороны, если у пациента имеется остеопороз и остается высокий риск переломов, то антиостеопоротическое лечение необходимо продолжить, даже если ГК были отменены. Длительность терапии антирезорбтивными препаратами определяют на основании данных о состоянии костной ткани. Если МПК по Т‑критерию ниже – 2,5 стандартных отклонений или на фоне лечения произошел новый перелом, значит, терапия должна быть продолжена. Лечение анаболическим препаратом (терипаратидом) ограничено 24 месяцами, поэтому затем пациента необходимо перевести на антирезорбтивные препараты.

Контроль состояния костной ткани надо проводить ежегодно, для этого пациента направляют не только на денситометрическое обследование, но и на рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника. Надо иметь в виду и то, что клинически переломы позвонков, выявляемые при рентгенографии, диагностируются лишь в 25–30% случаев и даже реже, поскольку они часто имеют бессимптомное течение. Очень важно оценивать рентгеновские снимки не только визуально, но и проводить морфометрический анализ позвонков. Рентгеновская морфометрия позволяет также выявить усиление степени деформации при уже имевшемся ранее переломе.

– При оценке риска переломов по шкале FRAX их вероятность увеличивается при семейном анамнезе, особенно у женщин в постменопаузальном периоде. Какой метод может быть использован для прогнозирования переломов в различных возрастных группах и в тех случаях, когда терапия ГК накладывается на постменопаузальный период? Используются ли какие‑либо поправочные коэффициенты?

– У женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше риск переломов оценивается по калькулятору FRAX, который учитывает пол, возраст и рост пациента, наличие в анамнезе низкоэнергетического перелома, семейный анамнез перелома бедра, курение, злоупотребление алкоголем, наличие у пациента причин вторичного остео­пороза, а также ревматоидного артрита и прием ГК. Среднесуточная доза ГК, которая автоматически учитывается в калькуляторе FRAX, составляет 5 мг, однако известно, что риск перелома разнится в зависимости от дозы. Поэтому Международным фондом остеопороза были предложены поправочные коэффициенты для оценки риска перелома в зависимости от принимаемой дозы: при дозе менее 2,5 мг/сут риск основных остеопоротических переломов ниже на 20% (поправочный коэффициент 0,8), а при дозе 7,5 мг/сут и более риск увеличен на 15% (поправочный коэффициент 1,15).

У молодых пациентов (фертильных женщин и мужчин моложе 50 лет) калькулятор FRAX не применяется.

– Учитывая недоступность для многих пациентов денситометрии, можно ли полагаться при оценке остеопороза на лабораторные маркеры, клинические проявления?

– Лабораторные показатели не позволяют поставить диагноз остеопороза, они являются лишь полезным инструментом для оценки костного обмена. Однако строить на этом основании антиостеопоротическую терапию нельзя.

Проведенное в Великобритании исследование показало, что при дозе 2,5 мг/сут ГК в преднизолоновом эквиваленте риск перелома позвонка возрастает на 50%, а при дозе 7,5 мг и более – в 5 раз!

Об этом говорится и в клинических рекомендациях. А вот данные анамнеза, например, наличие в прошлом у пациента малотравматичного перелома (при падении из положения стоя на горизонтальной поверхности или ниже, подъеме тяжести) или спонтанного перелома клинические проявления (боль в спине, кифотическая деформация позвоночника) – это повод для направления пациента на рентгенологическое исследование. При выявлении перелома позвонка и отсутствии других возможных причин его возникновения можно выставить диагноз остеопороза и назначить лечение.

– Какие критерии принимаются во внимание при оценке угрозы переломов, как меняется терапия у пациентов в зависимости от группы риска?

– Наибольшей опасности подвергаются пациенты, у которых в анамнезе уже был перелом проксимального отдела бедра, позвонка или наблюдались два и более переломов периферических костей. В будущем у таких людей почти в половине случаев возможен и второй подобный эпизод. О высоком риске переломов свидетельствует и 10‑летняя их вероятность по шкале FRAX ≥30%, а также наличие одного перелома периферических костей (кроме бедренной кости) с сопутствующей МПК менее ‑2,5 СО по Т‑критерию.

Риск считают умеренным, если остеопороз, выявленный при денситометрии, не сопровождался переломами или отмечался один низкоэнергетический перелом в сочетании с МПК>‑2,5 СО по Т‑критерию или 10‑летним риском перелома по шкале FRAX меньше 30%.

Если врач диагностирует высокий риск переломов, он обязан назначить пациенту антиостеопоротическую терапию

Назначение ГК, как мы уже говорили, приводит к существенному снижению МПК и увеличению вероятности переломов. Американский колледж ревматологов (ACR) в 2022 году предложил у молодых пациентов оценивать риск по следующим градациям: очень высокий – перелом в анамнезе, или прием ГК ≥30 мг/сут, или кумулятивная доза ГК ≥ 5 г/год, умеренный – при дозе ГК ≥7,5мг/день в течение ≥6 месяцев в сочетании с МПК по Z‑критерию менее ‑3 СО либо быстрой потерей МПК (более, чем наименьшее значимое изменение МПК при денситометрии – >5,3% в позвоночнике и >6,9% в шейке бедра) в течение 1–2 лет.

Если врач диагностирует высокий риск переломов, он обязан назначить пациенту антиостеопоротическую терапию. При этом по российским клиническим рекомендациям лечение можно начать с парентеральных бисфосфонатов или деносумаба. А вот наличие переломов позвонков требует уже назначения анаболической терапии (терипаратида).

При умеренном риске и при отсутствии противопоказаний назначают пероральные бисфосфонаты, если же у пациента имеются заболевания ЖКТ – внутривенные бисфосфонаты, при выраженном снижении МПК в шейке бедра – деносумаб. Низкий риск переломов и отсутствие снижения МПК не требует специфического лечения, хотя рекомендуются профилактические мероприятия и ежегодная переоценка факторов риска, контроль денситометрии и рентгеноморфомет­рия позвонков.

– Меняется ли терапия, если у пациента все же возник патологический перелом?

– Если на фоне лечения возник перелом, то надо прежде всего оценить, как долго пациент принимал антирезорб­тивный препарат. Если антиостеопоротическая терапия продолжалась менее 3 лет, то говорить о ее неэффективности рано. Однако ежегодно следует оценивать приверженность пациента лечению.

Терапию следует признать неэффективной, если на ее фоне отмечалось возникновение двух и более новых переломов (кроме костей кистей, стоп, черепа и лодыжки); снижение МПК на 5% в позвоночнике и 4% в бед­ре. О смене препарата следует подумать также, если не происходит 25% снижения маркеров костного обмена (МКО) от первоначального уровня, если пациент принимал бисфосфонаты и деносумаб, и повышения МКО в случае приема терипаратида.

При отсутствии эффекта лечения у приверженного пациента рекомендуется смена терапии: антирезорбтивный препарат следует заменить более сильным из того же класса, пероральный – на инъекционный, а сильный антирезорбтивный – на анаболический препарат.

– Сколь длительным должен быть курс антиостеопоротической терапии после окончания приема ГК?

– При отсутствии новых переломов и МПК по Т‑критерию > ‑2,5 СО, а также низком риске переломов лечение бисфосфонатами можно остановить сразу при прекращении лечения ГК. Если пациент получал деносумаб или терипаратид, то после их отмены необходимо перевести пациента на бисфосфонаты на 1–2 года в зависимости от клинической ситуации (отсутствие переломов, показатели костного обмена, динамика МПК) для предотвращения потери МПК и переломов.

Если же у пациента высокий риск переломов и МПК по Т‑критерию ≤ ‑2,5 СО или произошел новый перелом – продолжать лечение или переключиться на другой препарат, как было сказано выше.

– Когда и на какие ключевые точки можно воздействовать при назначении ГК?

– Помимо профилактических мероприятий, о которых мы уже говорили, необходимо корректировать суточную дозу ГК и при возможности снижать ее до минимальной терапевтически эффективной, вплоть до полной отмены. Стоит рассмотреть использование альтернативных режимов и способов введения ГК, прием других иммуносупрессивных препаратов, включая ГИБП.

У женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше риск переломов оценивается по калькулятору FRAX

Необходимо оценивать у пациента риск падений и давать рекомендации по его снижению. Врач должен также объяснять пациентам важность соблюдения режима и длительности антиостеопоротической терапии, на каж­дом приеме оценивать приверженность лечению и при необходимости менять антирезорбтивные препараты.

– Насколько часто вы видите в своей практике случаи, когда глюкокортикоиды назначаются как непрерывная, почти пожизненная терапия? Есть ли для этой позиции врачей хоть какие‑то обоснования?

– Внедрение ГК в клиническую практику в свое время было прорывом в лечении ревматических заболеваний, что позволило увеличить продолжительность жизни многих пациентов. В настоящее время ГК назначают длительно лишь пациентам с высокой активностью ревматического заболевания. По данным ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, ГК принимают до 50% госпитализированных в институт больных с ревматоидным артритом и до 85% – с системными заболеваниями соединительной ткани. Дело в том, что полная отмена ГК слишком часто приводит к обострению заболевания, поэтому в конечном итоге врачи оставляют пациентов на поддерживающей дозе, что обеспечивает стабильность состояния больных.

При назначении ГК врачу необходимо на­учиться балансировать на грани эффективности терапии и развития ее осложнений

Ситуация с необходимостью назначать ГК существенно улучшилась с приходом нового класса базисных препаратов – синтетических малых молекул, ГИБП. Благодаря им мы можем уменьшить или даже отменить у части пациентов ГК, однако и сегодня они остаются очень востребованными в клинической практике.

– Лечение остеопороза в большинстве случаев остается в ведении амбулаторно‑поликлинического звена, ведь ГК назначают не только при ревматических заболеваниях. Существуют ли при этом какие‑то распространенные ошибки?

– Общая ошибка заключается, как правило, в том, что для профилактики остеопороза врачи назначают препараты кальция и витамина D, не оценивая изначальный уровень 25(ОН)D. Причем существует стойкое убеждение, что если его референсные значения находятся в пределах 30–100 нг/мл, то необходимо «подтягивать» пациента к верхнему пределу, назначая ему ежедневно на длительное время 5–6 тысяч МЕ. И это как раз неправильно, потому что при высоком уровне витамина D в крови риск переломов увеличивается так же, как и при низком. Между тем желательно придерживаться значений 30–60 нг/мл.

Еще одно заблуждение касается назначения пероральных бисфосфонатов. Они противопоказаны при наличии заболеваний желудочно‑кишечного тракта в фазе обострения, особенно при поражении пищевода, приводящего к задержке его опорожнения. Между тем почти у всех наших пациентов наблюдаются те или иные гастроэнтерологические проблемы, что требует замены пероральных препаратов на инъекционные. При том, что их может где‑то не быть, врачи не назначают бисфосфонаты вовсе, и это неправильно. Надо просто объяснить пациенту основные меры предосторожности – таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180–240 мл) чистой воды в положении сидя или стоя, и затем не ложиться в течение получаса‑часа.

Конечно, назначение ГК требует значительной осторожности, но, поскольку эти препараты являются иногда единственным способом купировать патологический процесс, врачу необходимо научиться балансировать на грани эффективности терапии и развития ее осложнений.