Известно, что к числу основных факторов, которые усугубляют риск развития и БА, и СД2, относится ожирение. Белая жировая ткань продуцирует провоспалительные цитокины – ИЛ‑1β, ФНО‑α, ИЛ‑6. Хроническое системное воспаление запускает механизмы, ответственные за резистентность к инсулину. Так, ИЛ‑6 нарушает фосфорилирование рецептора инсулина и субстрата рецептора инсулина‑1. Это, в свою очередь, запускает экспрессию супрессора сигнализации цитокина‑3, который и ингибирует передачу сигналов инсулина, способствуя развитию СД2.

Существует и еще один триггер, который может запускать развитие СД2 при уже диагностированной БА. Он заключается в регулярном применении пациентами пероральных глюкокортикоидов. Под их влиянием ускоряется процесс превращения углеводов в жиры и возрастает чувство голода, что ведет к перееданию и ожирению.

Исследования подтверждают не только влияние БА на развитие СД2, но и обратную взаимосвязь. У пациентов с СД2 возрастает риск появления БА. Основная причина для такой ассоциации заключается в гипер­инсулинемии – под ее влиянием снижается выработка сурфактантов A и D, при этом развитие и созревание легких задерживается. Кроме того, под влиянием ИЛ‑4 Т‑клетки дифференцируются в Th2‑клетки. Последние секретируют цитокины и способствуют пролиферации гладкомышечных клеток дыхательных путей и стимуляции фиброгенеза. Под влиянием этих процессов ткани бронхов теряют эластичность, а коллаген, который накапливается в базальной мембране эпителия дыхательных путей, еще более снижает способность бронхов к растяжению.

Поражение затрагивает и мелкие сосуды в легких, что сопровождается снижением объема капиллярной крови. Возникает дисбаланс в процессах обмена кислорода, который усугубляется анемией и нарушением функции почек – характерных для СД осложнений.

К числу наиболее значимых работ, подтверждающих корреляцию между двумя заболеваниями, относится шведское поперечное исследование всех взрослых в возрасте 25–85 лет в период с 2009‑го по 2013 год. Диагнозы БА и СД2 у пациентов были выявлены в результате анализа медицинских карт в национальных регистрах. Модели скорректированы по полу, возрасту, уровню образования, доходу и стране рождения, а в подгруппах женщин и мужчин – по индексу массы тела (ИМТ). Ученые также провели анализ семейной коагрегации, чтобы определить, могут ли общие семейные факторы объяснить случаи возникновения СД и БА.

В общей сложности в исследовании приняли участие 5 229 245 жителей Швеции (49,3% – мужчины). Доля взрослых, у которых наблюдалась только БА, составляла 6,4%, только СД2–4,6%, оба заболевания регистрировались в 0,5% случаев.

В общей популяции у пациентов с БА после поправки на возраст и пол выявлялся повышенный риск развития СД2. У мужчин в общей популяции после поправки на возраст вероятность СД2 была больше даже после полной корректировки на ИМТ и другие факторы (соответственно ОШ 1,28 и 1,30). Аналогичная картина наблюдалась и в популяции, состоящей только из женщин, как до корректировки, так и после (соответственно ОШ 1,60 и 1,63).

У родных братьев и сестер вероятность ассоциации двух заболеваний также была выше – при наличии БА скорректированный ОШ СД2 составил 1,13. При этом у лиц без БА риск СД2 был не выше популяционного.

Распространенность БА среди пациентов с СД2 также была на 47% выше, чем у лиц без диабета. Эта корреляция сохранялась после корректировки на ИМТ, наличие вредных привычек, демографические и социально‑экономические факторы.

Корреляция между СД2 и БА была установлена в крупном метаанализе, результаты которого были представлены южнокорейскими учеными на ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) в Мадриде в сентябре прошлого года. Исследователи провели систематический обзор и метаанализ существующих работ, в общей сложности проанализировав данные 17 миллионов человек с БА и СД2, участников 14 исследований, проведенных в Европе (Великобритании, Финляндии, Дании), США и странах Азии (Южной Корее, Сингапуре, Китае и Израиле). Большинство участников исследований – люди в возрасте от 50 до 70 лет.

Результаты показали, что у пациентов с БА вероятность развития СД2 была на 28% выше, чем у людей без БА, а при наличии СД2 вероятность развития БА возрастала на 83%. При этом тяжесть БА коррелировала с риском СД2. Это говорит о том, что заболевания имеют общие первопричины и патогенетические механизмы. В ходе исследования выявлены и другие интересные закономерности, например, отмечено несколько факторов, включая гипертонию и дислипидемию, которые могут быть связаны с повышенным риском развития как БА, так и СД2.

Анализируя ассоциацию БА и СД2, ученые неоднократно высказывали мнение, что заболевания могут возникать вследствие генетической предрасположенности. Выяснить это решили китайские ученые, проанализировав данные британской когорты Biobank, включавшей 388 775 человек в возрасте от 40 до 69 лет. Все они заполнили анкеты, где ответили на вопрос о наличии родственников, страдавших СД2 или БА, прошли медицинские обследования. Кроме того, у каждого пациента оценивался полигенный индекс риска – проводился инновационный генетический тест, позволяющий выявить предрасположенность к заболеваниям.

У пациентов с СД2 был более высокий риск развития БА (ОШ 1,74), при этом связь оставалась значимой и после исключения других факторов риска (ОШ 1,15) и не зависела от генетической предрасположенности к заболеваниям. При низком генетическом риске вероятность развития БА у пациентов была лишь немного меньше, чем при высоком (соответственно ОШ 1,24 и 1,13). Более высокая совокупная частота возникновения БА у пациентов с СД2 сохранялась в течение всего периода наблюдения, независимо от выявленных генетических факторов, предрасполагающих к заболеваниям.

Неоспоримо, что скорость прогрессирования БА и СД2 зависит от терапии, назначаемой пациентам. Некоторые препараты, принимаемые астматиками, могут повлиять на уровень резистентности к инсулину. В частности, бронходилататоры – бета‑агонисты, антихолинергические препараты и производные ксантина (неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы) – в дозах, близких к терапевтическим, могут улучшить чувствительность к инсулину, повышая утилизацию глюкозы и снижая гипертрофию гладких мышц. Об этом свидетельствуют результаты исследований, проведенных в Дании.

Антихолинергические препараты, особенно ингаляционные, также не оказывают влияния на чувствительность к инсулину, а некоторые из них, как показывают голландские авторы, подавляют выработку эндогенной глюкозы при СД2, стимулируя секрецию инсулина.

Противоположная картина наблюдается при применении глюкокортикостероидов. Как уже говорилось выше, они часто провоцируют гипергликемию и значительно повышают риск развития СД2. Крупное американское ретроспективное исследование показало, что пероральное применение даже низких доз ГКС пациентами с тяжелой формой БА коррелирует с повышенным риском развития СД2. Часто именно терапия ГКС приводит к необходимости инсулинотерапии. ГКС усиливают глюконеогенез в печени, тормозят захват и утилизацию глюкозы клетками периферических тканей, вызывают резистентность к инсулину и подавляют секрецию инсулина, способствуя высвобождению триглицеридов и жирных кислот, пагубно влияющих на функцию β‑клеток.

Гораздо меньшее влияние на инсулинорезистентность оказывают ингаляционные ГКС, особенно в случае применения низких доз. Эти препараты произвели революцию в лечении БА, воздействуя непосредственно на ткани дыхательных путей. Новые ингаляционные ГКС с низкой биодоступностью в гораздо меньшей степени влияют на уровень гликемии.

В тяжелых случаях БА пациентам назначаются биологические препараты, которые могут снизить потребность к ГКС. Исследования, проведенные в Нидерландах, показали, что ингибиторы интерлейкинов снижают риск развития стероид‑индуцированного СД2.

Предпочтительным средством лечения пациентов с СД2, страдающих БА, остается метформин. При этом уже есть исследования влияния на течение астмы новых сахароснижающих препаратов – ингибиторов ДПП‑4 и агонистов рецепторов ГПП‑1. Одно американское исследование показало, что использование в течение года ингибиторов ДПП‑4 не повлияло на течение астмы. Второе, тоже американское, продемонстрировало, что арГПП‑1 даже улучшают течение БА и снижают число обострений заболевания, оказывая бронходилатирующий эффект при использовании вместе с антихолинергическими препаратами. Кроме того, арГПП‑1 улучшают исходную функцию легких, снижают эозинофилию и уменьшают воспаление в дыхательных путях.

Ингибиторы НГЛТ‑2 снижают уровень глюкозы в крови за счет ингибирования реабсорбции глюкозы почками и, как показало гонконгское ретроспективное когортное исследование, ассоциируются со снижением риска развития обструктивных заболеваний дыхательных путей. Противовоспалительные эффекты иНГЛТ‑2, возможно, связаны с ингибированием инфламмасомы NLRP3.

А вот инсулинотерапия, в некоторых случаях необходимая при СД2, связана с повышенной пролиферацией гладкой мускулатуры бронхов и гиперреактивностью дыхательных путей. Тайваньское когортное исследование выявило связь между использованием инсулина и более высокой частотой БА у пациентов с СД2.

Ингибиторы фосфодиэстеразы используют и при СД2, и при БА. Эти препараты способствуют расширению бронхов и уменьшают воспалительные процессы в дыхательных путях. Они также повышают уровень цАМФ, усиливая действие инсулина и улучшая усвоение глюкозы. Тем не менее, несмотря на такие преимущества, ингибиторы фосфодиэстеразы могут оказывать нежелательное воздействие на регуляцию глюконеогенеза.

Исследователи признаются, что оценить взаимосвязь между диабетом и астмой сложно из‑за взаимовлияния заболеваний на состояние пациента. Плохой контроль гликемии, воспаление, микроангиопатия и окислительный стресс при СД2 приводят к частым обострениям БА и прогрессирующему снижению функции легких. И наоборот, тяжесть БА, особенно у людей с ожирением, влияет на контроль СД2, увеличивая показатели гликемии. Тем не менее понимание основных патогенетических механизмов взаимосвязи двух аутоиммунных патологий пока не дает возможности в полной мере управлять риском их развития. Однако несомненно то, что контроль гликемии, ИМТ, а также взвешенный выбор препаратов, используемых для терапии СД и БА, может в значительной мере препятствовать предупреждению и прогрессированию заболеваний. Кроме того, не следует упускать и возможность раннего выявления СД2 путем скрининга пациентов с БА.

Лидия ЛАЗАРЕВА по материалам зарубежных источников