Ключевые механизмы, посредством которых осуществляется регуляция уровня глюкозы в крови, включают подавление выработки глюкозы печенью и/или стимуляцию секреции инсулина. Активировать эти процессы помогает 5‑аденозинмонофосфаткиназа (AMPK), которая усиленно вырабатывается при значительном потреблении клеткой энергии, например при физических нагрузках. Метформин также стимулирует выработку AMPK. Поэтому в сообществе утвердилось мнение, что сочетание этих методов позволит добиться большего контроля гликемии.

Однако все не так однозначно. В работах, опубликованных в American Journal of Physiology‑Endocrinology and Metabolism в 2010 году и в Diabetes Care в 2012 году, утверждается, что метформин притупляет чувствительность к инсулину, которая достигается физическими нагрузками. Точная причина нарушения клеточных процессов осталась невыясненной окончательно, однако предполагалось, что метформин может приводить к торможению клеточных окислительных реакций при физической нагрузке, в том числе окислительного гликозилирования белков, что, в свою очередь, препятствует активации AMPK и адаптации к регуляции уровня глюкозы.

В литературе встречается и противоположное мнение. Ученые из университета Кастилия‑Ла‑Манча (Испания) в 2015 году опубликовали в Acta Diabetologica результаты, которые свидетельствуют об увеличении усвоения углеводов под влиянием метформина во время интенсивных интервальных физических нагрузок. Это утверждение подкрепляется другими данными, также полученными в университете Кастилия‑Ла‑Манча: длительное лечение метформином в сочетании с физическими упражнениями способствует улучшению результатов орального глюкозотолерантного теста.

Противоречивые данные в литературе в отношении изменения углеводного обмена под влиянием метформина в сочетании с физическими нагрузками заставили ученых из университета Ратгерса (США) провести собственное исследование. Они предположили, что метформин может снижать метаболическую чувствительность к инсулину и стимулируемое инсулином окисление углеводов, обусловленное физическими упражнениями.

Для участия в рандомизированном двойном слепом плацебо‑контролируемом исследовании были отобраны 22 пациента, чей возраст составлял в среднем 55 лет, а индекс массы тела около 34 кг/м2. Никто из пациентов не страдал сердечно‑сосудистыми заболеваниями и не принимал лекарств, влияющих на чувствительность к инсулину.

Участники были рандомизированы на четыре группы: УНИ + плацебо, УНИ + метформин, УВИ + плацебо, УВИ + метформин (УНИ – упражнения с низкой интенсивностью, УВИ – с высокой). Пациенты групп метформина начали лечение с приема 500 мг препарата в день, с еженедельным увеличением дозы с шагом 500 мг до достижения 2000 мг в день (по 1000 мг дважды в день), находясь на этой дозе в течение следующих 12 недель.

Тренировки проходили 5 раз в неделю, использовалась беговая дорожка (три раза в неделю) и быстрая ходьба (два раза). Интенсивность упражнений определялась по уровню VO2 max (максимальное насыщение кислородом), для группы низкой нагрузки – около 55% VO2 max, высокой – примерно 85% VO2 max. Время, в течение которого участники занимались физическими упражнениями, варьировалось в зависимости от их способности расходовать 400 ккал в дни, когда они находились под наблюдением, и 200 ккал в дни, когда они не находились под наблюдением.

Для исследования инсулинорезистентности участникам подавляли продукцию собственного инсулина путем проведения эугликемического кэмпа (внутривенной инфузии инсулина и одновременного введения глюкозы).

При сочетаниях УВИ с плацебо и метформином, а также УНИ с метформином масса тела участников за 16 недель уменьшилась приблизительно на 2 кг, однако только в группах УВИ+плацебо и УВИ+метформин при этом произошло снижение содержания жира в организме.

Уровень глюкозы натощак статистически значимо уменьшился лишь в группах высокой и низкой физической активности в сочетании с плацебо, тогда как при сочетании нагрузки с метформином падение гликемии было невыраженным. Такая же картина наблюдалась и в отношении лактата в плазме крови. Уровень свободных жирных кислот (СЖК) снижался в группах с высокой и низкой физической активностью в сочетании с плацебо, в группе УНИ с метформином отмечалось лишь незначительное его снижение, тогда как в группе УВИ+метформин концентрация СЖК вовсе не изменялась.

Повышение метаболической чувствительности к инсулину, наблюдаемое при сочетании любой физической нагрузки и плацебо, происходит со снижением уровня глюкозы натощак. В рамках исследования в группах УНИ+метформин и УВИ+метформин этот эффект не отмечался. При этом в группах УНИ+плацебо и УВИ+плацебо увеличение VO2 max коррелировало с повышением метаболической чувствительности к инсулину.

Повышение метаболической чувствительности к инсулину также было связано со снижением уровня лептина натощак, которое наблюдалось после физической нагрузки в сочетании с плацебо и не отмечалось в группах метформина. Соответственно, с повышением метаболической чувствительности к инсулину в группах плацебо происходило снижение массы тела, тогда как в группах метформина изменение веса не было статистически значимым.

Таким образом, исследователи пришли к выводу, что в ходе исследования метформин снижал положительное влияние физических нагрузок высокой интенсивности на метаболический обмен. Из этого следует, что данный лекарственный препарат может ухудшить адаптацию к тренировкам высокой интенсивности. Клинической значимостью, кроме того, обладает повышение чувствительности мышц скелета к инсулину у пациентов в группе УВИ+плацебо, что приводило к снижению уровня глюкозы натощак. Напротив, у тех, кто тренировался на фоне лечения метформином, такой связи не наблюдалось.

Существует несколько причин, которые могут объяснить падение чувствительности к инсулину у людей, находящихся на терапии метформином и активно занимающихся физкультурой. Большинством исследований подтверждено, что препарат снижает аэробные возможности организма у людей с ожирением, метаболическим синдромом или нарушенной толерантностью к глюкозе. Причиной тому может быть частичное ингибирование 1‑го комплекса митохондриальной системы переноса электронов, который улучшает клеточное дыхание. Кроме того, метформин может препятствовать адаптации митохондрий скелетных мышц и снижать их чувствительность к инсулину.

Как показали результаты исследования, рост чувствительности скелетных мышц к инсулину после интенсивных физических нагрузок в сочетании с плацебо коррелировал с повышением стимулируемого инсулином окисления углеводов. С этим же связывалось снижение уровня циркулирующего лептина. Напротив, нагрузки, сочетаемые с приемом метформина, не приводили к повышению чувствительности к инсулину и снижению уровня лептина.

Дизайн проведенного исследования позволил оценить множество процессов, происходящих в организме во время физических нагрузок на фоне приема метформина. Пока это только гипотезы, однако уже сейчас основные закономерности метаболических процессов заставляют задуматься, стоит ли ориентироваться при лечении пациентов с ожирением на принцип «чем больше – тем лучше». В планах авторов статьи – продолжить подробное изучение механизмов взаимодействия между скелетными мышцами и жировой тканью при физических нагрузках на фоне приема метформина и без оного с целью определиться с оптимальной стратегией лечения пациентов.

Источник

Подготовила Татьяна Шемшур по материалам зарубежных источников