ХСН остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. При этом наличие у пациентов СД значительно ухудшает прогноз, повышая риск госпитализации и неблагоприятных исходов. Данные пациентов с СД2 (n=445), госпитализированных в многопрофильные стационары Москвы, были проанализированы в ходе проспективного наблюдательного многоцентрового исследования КРЕДО, проводившегося с августа 2022 года по апрель 2023 года. Оказалось, что при выписке из стационара частота СН у больных с СД2 достигала 76,6%, и если в 48,7% случаев (n=217) диагноз СН был подтвержден, то в 27,9% случаев (n=124) – он был впервые установлен! Эти данные подчеркивают недооцененную распространенность ХСН в повседневной практике и необходимость активного поиска этой патологии у пациентов с СД2.

Сегодня, несмотря на существование патогенетически обоснованной терапии ХСН (ингибиторы АПФ/БРА, бета‑блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов), актуальной остается потребность в новых препаратах. Значимым событием стали результаты исследований новых лекарств – эмпаглифлозина (исследование EMPA‑REG OUTCOME), канаглифлозина (CANVAS) и, особенно, дапаглифлозина (DAPA‑HF). Было доказано, что препараты группы иНГЛТ‑2 достоверно снижают риск сердечно‑сосудистой смерти и госпитализаций по поводу ХСН у пациентов как со сниженной, так и с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, независимо от диабетического статуса.

Для оценки частоты основных сердечно‑сосудистых событий (смерть от сердечно‑сосудистых причин, госпитализация по поводу ХСН), а также демографических, клинических и лабораторных параметров был проведен вторичный анализ объединенных данных исследований DELIVER (у пациентов с ХСНсФВ и ХСНунФВ) и DAPA‑HF (у пациентов с ХСНнФВ). Расскажу подробнее о выявленных эффектах.

Воздействие на пред – и постнагрузку. Ингибируя реабсорбцию глюкозы и натрия в проксимальных почечных канальцах, иНГЛТ‑2 вызывают умеренный осмотический диурез. В отличие от петлевых диуретиков, этот эффект сопровождается экскрецией натрия без значительной активации ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системы и симпатической нервной системы. Это приводит к снижению объема плазмы и преднагрузки на сердце, уменьшая давление наполнения и объем левого желудочка, что облегчает симптомы ХСН. А комбинированный эффект диуреза и, возможно, прямой вазодилатации способствует мягкому, но устойчивому снижению артериального давления, уменьшая постнагрузку на миокард.

Метаболические эффекты и улучшение энергетики миокарда

Сдвиг субстратного метаболизма. При ХСН миокард испытывает энергетический голод, усугубляемый снижением способности утилизировать свободные жирные кислоты. иНГЛТ‑2, индуцируя легкую гиперкетонемию (повышение уровня бета‑гидроксибутирата), могут обеспечивать сердце более эффективным источником энергии. Кетоновые тела производят больше АТФ на молекулу кислорода, повышая эффективность утилизации кислорода и улучшая функцию кардиомиоцитов в условиях стресса.

Снижение инсулинорезистентности и липотоксичности. Улучшение чувствительности к инсулину и снижение уровня глюкозы и свободных жирных кислот уменьшает липотоксичность и дисфункцию митохондрий в кардиомиоцитах.

Прямая кардиопротекция. Данные доклинических исследований указывают на способность иНГЛТ‑2 снижать кардиальный фиброз, гипертрофию и ремоделирование левого желудочка. Это может быть опосредовано подавлением провоспалительных сигнальных путей (NF‑kB, NLRP3‑инфламмасомы), снижением окислительного стресса и экспрессии молекул адгезии.

Ренопротекция. Изначальная гемодинамическая разгрузка (снижение внутриклубочкового давления) за счет восстановления тубулогломерулярной обратной связи защищает клубочки от гиперфильтрации и повреждения. Это замедляет прогрессирование ХБП – мощного фактора риска неблагоприятных исходов при ХСН.

Влияние на сосудистый тонус, эндотелий и воспаление

Улучшение эндотелиальной функции. Препараты могут способствовать высвобождению оксида азота (NO), уменьшая эндотелиальную дисфункцию и сосудистую жесткость.

Противовоспалительное действие. Отмечено снижение уровня системных провоспалительных биомаркеров, таких как интерлейкин‑6 (IL‑6) и фактор некроза опухоли – альфа (TNF‑α), что играет роль в патогенезе ХСН.

Влияние на эритропоэз и реологию крови

У части пациентов на фоне терапии иНГЛТ‑2 отмечается устойчивое повышение уровня гемоглобина и гематокрита. Механизм связывают с гемоконцентрацией (из‑за диуреза), а также с возможной прямой стимуляцией эритропоэза через активацию фактора гипоксии (HIF‑1α). Это улучшает транспортную функцию крови и доставку кислорода к периферическим тканям и миокарду.

Из объединенной когорты 11 007 пациентов СД2 был диагностирован у 4789 (43,5%): в DELIVER 45% (2797 из 6263) и в DAPA‑HF 42% (1992 из 4744). Пациенты с ХСН и СД2 в обоих исследованиях по сравнению с пациентами без СД2 были старше, имели достоверно более высокий ИМТ (в среднем на 2,5–3 кг/м²). Ишемическая этиология ХСН была более чем в 1,5 раза чаще причиной ХСН у пациентов с СД2. Также в группе пациентов с СД2 значимо чаще регистрировались коморбидные состояния: артериальная гипертензия (>85% против ~75% в группе пациентов без СД2), хроническая болезнь почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²: ~50% против ~35% в группе пациентов без СД2). Важным клиническим наблюдением является феномен более низких уровней N‑концевого пропептида натрийуретического гормона В‑типа (NT‑proBNP) у пациентов с СД2 в (среднем на 15–20%), несмотря на сопоставимую или более тяжелую клиническую картину. Это может быть связано с ожирением (которое само по себе снижает уровень NT‑proBNP), а также с потенциальным подавляющим влиянием инсулинорезистентности на экспрессию натрийуретических пептидов. Данный факт указывает на риск недооценки тяжести ХСН у пациентов с СД2 при использовании стандартных пороговых значений NT‑proBNP и требует более тщательного клинического и инструментального обследования.

Пациенты с СД2 чаще получали терапию, соответствующую рекомендациям: бета‑блокаторы, ингибиторы АПФ/БРА, антагонисты минералокортикоидных рецепторов. При этом использование иНГЛТ‑2 на момент включения в исследования (до рандомизации) было невысоким (<5%).

Наличие СД2 являлось мощным независимым предиктором неблагоприятного прогноза. В объединенном анализе плацебо‑групп обоих исследований нескорректированный риск наступления первичной конечной точки был существенно выше у пациентов с СД2. После многофакторной коррекции на возраст, пол, ИМТ, ФВЛЖ, функциональный класс ХСН, СКФ, уровень NT‑proBNP и ишемическую этиологию ХСН – СД2 оставался значимым независимым фактором риска. Повышение риска наблюдалось как за счет госпитализаций по поводу ХСН, так и за счет сердечно‑сосудистой смертности. При этом дапаглифлозин продемонстрировал сопоставимую относительную пользу (снижение риска первичной конечной точки) у пациентов как с СД2, так без него, независимо от ФВЛЖ.

Основные результаты DAPA‑HF. Первичная конечная точка произошла у 16,3% пациентов в группе дапаглифлозина против 21,2% в группе плацебо. Эффект был обусловлен снижением как риска ухудшения ХСН, так и сердечно‑сосудистой смертности. Общая смертность была снижена на 17%. Важно, что польза была одинаковой у пациентов с СД2 и без него.

Основные результаты DELIVER. Первичная конечная точка произошла у 16,4% пациентов в группе дапаглифлозина против 19,5% в группе плацебо. Эффект в основном определялся снижением госпитализаций по поводу СН. Снижение сердечно‑сосудистой смерти не достигло статистической значимости в отдельности. Польза была последовательной в подгруппах с ФВЛЖ 41–49%, 50–59% и ≥60%, также независимо от наличия СД2.

Проведенный анализ выявил, что СД2 страдают около 42–45% пациентов с ХСН. Это в очередной раз подчеркивает масштаб проблемы и необходимость междисциплинарного подхода к ведению коморбидных больных.

Исследования DAPA‑HF и DELIVER убедительно доказали, что дапаглифлозин существенно снижает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и сердечно‑сосудистой смерти у широкого круга пациентов, независимо от уровня ФВЛЖ и наличия сопутствующего диабета. Это позволяет рассматривать иНГЛТ2 (в частности, дапаглифлозин) в качестве основы терапии ХСН у всех пациентов, а у пациентов с СД2 их назначение становится особенно важным, обеспечивая гликемический контроль, кардио – и ренопротекцию.