Пока, к сожалению, о полном отказе от применения в ревматологии ГКС не может быть и речи. Особенно в тех случаях, когда мы говорим о пациентах с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией. У детей с такими заболеваниями нарушение углеводного обмена регистрируется в 20–35% случаев и, как правило, связано с длительной терапией и использованием значительных доз препаратов.

Рост уровня гликемии, возникающий в ответ на прием ГКС, происходит в результате сочетания двух механизмов – снижения секреции инсулина и утилизации глюкозы периферическими тканями, то есть развития инсулинорезистентности и усиления глюконеогенеза за счет повышения активности ферментов глюкозо‑6‑фосфатазы и ФЕП‑карбоксикиназы. Важное отличие стероид‑индуцированного нарушения углеводного обмена или сахарного диабета от других форм диабета заключается в том, что при снижении дозировки препарата либо его отмене уровень гликемии возвращается к норме.

Все случаи нарушения углеводного обмена, с которым врачи сталкиваются в реальной клинической практике, можно условно разделить на три группы. Первая – краткосрочные подъемы гликемии, индуцированные приемом ГКС, которые разрешаются буквально в течение нескольких часов. Вторая группа объединяет состояния, которые можно охарактеризовать как стероид‑индуцированный СД. В третью попадают пациенты, имеющие в анамнезе СД 2‑го типа и получающие терапию ГКС.

Для диагностики стероид‑индуцированного СД используют те же критерии, что и для выявления других форм заболевания – уровень гликемии натощак ≥7 ммоль/л и ≥11 ммоль/л через 2 часа после еды. Однако при всех ситуациях, когда стероид‑индуцированное нарушение углеводного обмена вроде бы не вызывает сомнений, для выяснения причины его развития следует проводить дифференциальный диагноз между различными формами диабета.

В соответствии с клинико‑лабораторными показателями стероид‑индуцированный СД наиболее схож с СД 2‑го типа, но в некоторых ситуациях необходимо исключать и манифестацию СД 1‑го типа, который также является аутоиммунным заболеванием. У ребенка возможно сочетание, например, ревматоидного артрита и СД 1‑го типа. В некоторых случаях причиной гипергликемии могут быть моногенные или какие‑то другие редкие формы СД.

В постановке диагноза помогает оценка семейного анамнеза, определение уровня эндогенного инсулина, С‑пептида, уровня аутоантител, а иногда и проведение молекулярно‑генетического исследования. Характерным отличием стероид‑индуцированного СД является резкое повышение гликемии через 6–8 часов после введения ГКС.

Как может влиять пульс‑терапия метилпреднизолоном на показатели углеводного обмена, продемонстрировано в нашей работе, проведенной в 2018–2019 годах в детском эндокринологическом отделении Клиники детских болезней Первого МГМУ И.М. Сеченова. В исследовании участвовали 15 пациентов, 13 из них – девочки, поскольку именно женский пол в зоне риска аутоиммунных заболеваний. При этом у 7 детей диагностирован ювенильный хронический артрит, у 5 – ювенильная системная склеродермия, у 3 – панникулит Вебера‑Крисчена, воспалительное заболевание кишечника и аортоартериит Такаясу (по одному случаю). У 13 подростков была нормальная масса тела, двое страдали ожирением. Средний возраст пациентов составлял 14,9 лет.

У пациентов не отмечалось исходного нарушения углеводного обмена, о чем свидетельствовали нормальные показатели гликированного гемоглобина и гликемии натощак. Все пациенты получали пульс‑терапию метилпреднизолоном по одинаковой схеме – 1 раз в сутки в течение 3 дней в суммарной дозе 1495 мг, или 27 мг/кг. Контроль гликемии проводился каждые 2–3 часа, длительность наблюдения составила в среднем 2,7 лет.

У всех пациентов отмечались подъемы гликемии, соответствующие критериям СД (выше 11,1 ммоль/л через 2 часа после еды). Повышение уровня глюкозы наблюдалось у детей через 4–10 часов (максимальные значения через 7 часов) после введения метилпреднизолона, что соответствует фармакокинетике препарата. На второй и третий день эти пики были статистически значимо ниже, чем в первый, что говорило об адаптации организма к введению ГКС. Через 24 часа наблюдалась тенденция к нормализации уровня гликемии.

Интересно было проанализировать показатели глюкозы в крови через 72 часа. Они не коррелировали ни с возрастом, ни с массой тела, ни с дозой метилпреднизолона. У двух пациентов из всей выборки уровень гликемии после третьего введения пришел в норму не на следующий день, а лишь через двое суток. В дальнейшем все пациенты чувствовали себя хорошо, и все показатели гликемического контроля свидетельствовали о восстановлении углеводного обмена. Иллюстрирует вышесказанное клинический случай № 1.

Острое начало и высокая активность ревматических заболеваний порой требуют терапии, предусматривающей ежедневный прием больших доз ГКС (от 30 до 50 мг) в течение нескольких месяцев. Это может значимо влиять на метаболизм углеводов с развитием стероид‑индуцированного СД. Наш опыт говорит о том, что эта вероятность повышается в случае изначально избыточной массы тела ребенка, отягощенного семейного анамнеза по СД2 и невозможности повлиять на пищевое поведение пациента. Клинический случай № 2 описывает развитие стероид‑индуцированного сахарного диабета у пациентки 10 лет.

Метаболический синдром и СД 2‑го типа могут наблюдаться у детей с ревматическими заболеваниями и вне зависимости от приема ГКС. В этих случаях основные усилия врача должны быть направлены на поведенческую терапию с целью снижения массы тела. Тогда после отмены ГКС удастся избежать необходимости назначения инсулинотерапии и предотвратить осложнения, вызываемые эндокринной патологией. Клинический случай № 3 показывает, как влияет ожирение у ревматологических больных, находящихся на гормонотерапии, на углеводный обмен.

Нужно заниматься профилактикой ожирения

У ревматологических пациентов, принимающих ГКС, нередко выявляются нарушения углеводного обмена, что требует подробного сбора анамнеза пациента, в частности уточнения медикаментозной терапии. Стероид‑индуцированные нарушения всегда связаны со временем введения препарата, а их длительность зависит от периода полувыведения соответствующего препарата ГКС. Именно поэтому пульс‑терапия обычно вызывает краткосрочные подъемы гликемии. И наоборот, длительная пероральная терапия ГКС может вызывать развитие стероид‑индуцированного СД, риск которого повышен у пациентов с ожирением и наличием родственников с СД 2‑го типа.

Кроме того, выраженность гипергликемии при стероид‑индуцированных нарушениях углеводного обмена зависит от дозы ГКС – даже значительные подъемы гликемии, типичные для приема ГКС в высоких дозах, обычно самопроизвольно исчезают после снижения дозы препарата.

У длительно принимающих ГКС пациентов, которые вследствие ревматического заболевания ведут малоподвижный образ жизни, нередко развивается ожирение, что является фактором риска развития СД 2‑го типа.

Таким образом, стоит еще раз подчеркнуть, что риск нарушений углеводного обмена, ассоциированных с терапией ГКС, во многом зависит от наличия или отсутствия ожирения, и следует максимально заниматься его профилактикой.

Пациентка Н., 11,3 лет, с системной склеродермией и ожирением, ИМТ – 29 кг/м2 (SDS ИМТ + 2,90, что соответствует 2 ст. ожирения – самый высокий показатель в выборке пациентов, принимавших участие в исследовании). На третьи сутки после начала пульс‑терапии уровень гликемии снизился, но незначительно: глюкоза натощак соответствовала верхней границе нормы – 6,1 ммоль/л. Поскольку требовались повторные курсы пульс‑терапии и учитывая наличие ожирение был повышен риск развития СД2, мы решили наблюдать за пациенткой, следя за результатами ее лечения до 18 лет (рис.).

Уровень глюкозы натощак и гликированный гемоглобин у пациентки в течение всего периода наблюдений не выходил за пределы референсных значений. При этом активность ревматического заболевания потребовала проведения в 11‑летнем возрасте дополнительного курса лечения ГКС после пульс‑терапии в дозах, превышающих 0,5 г/кг. Важно, что на фоне приема стероидов у пациентки удалось снизить ИМТ – благодаря усилиям по коррекции образа жизни и питания.

К 18 годам у пациентки нормализовались показатели углеводного обмена, отпала необходимость наблюдения у эндокринолога.

Комментарий. Основываясь на данном клиническом примере, мы сделали вывод, что пульс‑терапия ГКС у пациентов приводит лишь к краткосрочному нарушению углеводного обмена, который сопровождался пиковым подъемом гликемии через 7 часов после введения ГКС и нормализацией показателей через сутки после введения препарата.

Пациентка У., 9,5 лет, с ожирением 1 ст. (SDS ИМТ + 2,33). Первые проявления СКВ (плеврит, перикардит, артрит и гепатоспленомегалия) у пациентки возникли в возрасте 9,5 лет. В 10,2 лет ей была проведена пульс‑терапия ГКС, по окончании которой назначен пероральный прием метилпреднизолона в дозе 50 мг/сут (1,0 мг/кг). На фоне терапии отмечена выраженная прибавка массы тела – с 52 кг до 70 кг, SDS ИМТ + 3,15, то есть 3 ст. ожирения. Через 3 месяца при нормальных показателях гликемии натощак (5,3–6,1 ммоль/л) уровень глюкозы через 2 часа после приема препарата поднимался до 19,4 ммоль/л. На фоне увеличения уровня HbA1c до 11,0% пациентке была назначена инсулинотерапия. Через три месяца было проведено обследование в стационаре, дозы ГКС были снижены до 5 мг/сут, что позволило временно отменить инсулинотерапию. Но, к сожалению, ситуация внезапно осложнилась: произошла манифестация нефротического синдрома. В связи с этим значительно увеличили дозу ГКС и вернулись к терапии инсулином.

В ходе дальнейшего наблюдения у ребенка был выявлен остеопороз, следствием которого стал компрессионный перелом L1. Анализ на антитела, типичные для СД 1‑го типа, – отрицательный.

Комментарий. В этом случае причиной нарушения углеводного обмена, как, впрочем, и основным фактором риска развития стероид‑индуцированного сахарного диабета, была избыточная масса тела. Это демонстрировала динамика ИМТ в течение периода наблюдения. При этом ситуация усложнялась невозможностью скорректировать пищевое поведение ребенка.

Пациентка К., 8 лет. Диагностирована ювенильная системная склеродермия, назначены ГКС в дозе до 1 мг/кг. В 10 лет у ребенка появились признаки артериальной гипертензии. В 13 лет зафиксирован компрессионный перелом позвонка, но, к счастью, течение основного заболевания позволило на этом этапе снизить дозу ГКС до 7,5 мг, а с 16 лет – до 5 мг/сут.

В 17,5 лет девочка была обследована в эндокринологическом отделении, на тот момент она весила 80 кг при росте 161 см. ИМТ – 30,86 кг/м2 (SDS ИМТ + 2,50, соответствует пограничным значениям между 1 и 2 ст. ожирения), гликемия натощак – 3,6 ммоль/л, через 2 часа после приема пищи – 13 ммоль/л. Эти результаты стали основанием для постановки диагноза СД 2‑го типа.

Коррекция диеты и эффективная поведенческая терапия позволили пациентке буквально за полгода нормализовать вес (девочке удалось сбросить почти 20 кг и достичь ИМТ 23 кг/м2 (SDS ИМТ + 0,68, соответствует нормальным значениям). При этом гликемия натощак осталась такой же, как и раньше, а постпрандиальная – снизилась до 6,7 ммоль/л.

Комментарий. Этот случай подтверждает тезис, что основное внимание эндокринолога при ведении пациентов, принимающих ГКС, должно быть направлено на лечение ожирения.

Кроме того, необходим скрининг осложнений, связанных с гормональной терапией (аналогично скринингу осложнений ожирения), включающий контроль гликемии. Типичные особенности нарушения углеводного обмена при приеме ГКС заключаются в сохранении нормального уровня глюкозы в крови натощак и резком повышении через 6–8 часов после приема препарата. Это необходимо принимать во внимание при выборе схемы инсулинотерапии – она должна обеспечивать коррекцию постпрандиальной гликемии и не вызывать гипогликемических состояний в ночные и утренние часы.