– Анастасия Сергеевна, что необходимо учитывать при ведении пациента с распространенным злокачественным процессом при назначении препаратов, обладающих предсказуемой кардиотоксичностью?

– В первую очередь требуется ясное понимание цели лечения и ожидаемой продолжительности эффекта. В каких‑то случаях возможно полное излечение, в каких‑то – длительный контроль, а у ряда пациентов можно надеяться лишь на паллиативный эффект. При этом необходимо оценивать конкурирующие риски: например, прогрессирование опухоли в сравнении с сердечно‑сосудистыми осложнениями.

Второй шаг – это структурированная оценка исходного сердечно‑сосудистого риска до старта лечения с учетом анамнеза сердечно‑сосудистых заболеваний и факторов их риска. Опираться необходимо также на результаты исходной ЭКГ, ЭхоКГ±GLS и исследования тропонин/BNP, если планируется динамическое наблюдение. В ESC 2022 для стратификации риска рекомендован инструмент HFA‑ICOS: он помогает заранее понять, кому нужен кардиолог/кардиоонколог до начала терапии, а кому лечение можно начинать без задержек.

– Одна из самых кардиотоксичных групп препаратов – антрациклины. Назначать ли их, если у пациента уже есть сердечно‑сосудистые заболевания, и какая фракция выброса ставит назначения под запрет?

– К счастью, сегодня мы можем опираться на данные крупных исследований по кардиотоксичности антрациклинов. В соответствии с ними снижение фракции выброса левого желудочка вследствие приема препаратов отмечается у 9% пациентов и проявляется в первый же год лечения. Этот показатель функции сердца следует принимать во внимание в первую очередь. В то же время фракция выброса не должна быть единственным критерием для определения возможности терапии антрациклинами. Принятие решения о возможности лечения основывается на совокупной оценке симптомов, степени CTRCD (cancer therapy‑related cardiac dysfunction) и возможности модификации риска/режима лечения.

ESC/IC‑OS предлагают следующие градации CTRCD: тяжелую (ФВ <40%), умеренную (снижение ФВ ≥10 п.п. до 40–49%, или ФВ 40–49% + ухудшение GLS >15% и/или рост показателей биомаркеров), легкую (ФВ ≥50% + ухудшение GLS >15% и/или рост показателей биомаркеров). Ориентируясь на эти алгоритмы, при развитии умеренной/тяжелой CTRCD на антрациклинах терапию обычно прерывают, начинают/усиливают кардиоваскулярную терапию, обсуждают альтернативы лечения. Легкая степень CTRCD предполагает продолжение лечения антрациклинами при условии кардиопротекции (иАПФ/БРА и/или β‑блокатор) и более частого мониторинга сердечной деятельности. У пациентов с исходной низкой ФВ часто рассматривают менее кардиотоксичные стратегии: липосомальный доксорубицин, введение дексазоксана (в качестве вторичной профилактики или при необходимости продления курса антрациклинов) и тщательный мониторинг.

– Кто принимает решение о прекращении терапии – онколог или кардиолог? Как происходит взаимодействие между ними?

– Решение должно быть коллегиальным, то есть приниматься совместно онкологом и кардиологом. Только в этом случае можно говорить о балансе рисков. ESC 2022 прямо «зашивает» в алгоритм мультидисциплинарный подход и стратификацию CTRCD по симптомам/тяжести.

Онкологу особенно важно фиксировать в карте цель лечения (излечение/адъювант/контроль), предполагаемую длительность терапии/план линий, наличие альтернатив (равноэффективных и менее кардиотоксичных), «критическую ценность» конкретного препарата.

Хотя непосредственный контакт между врачами никакими рекомендациями не предусмотрен, иногда он бывает лучшим решением. Например, в случае лечения пациента с саркомой или лимфомой антрациклины – базовая терапия, которая позволяет значимо продлить их жизнь, а в некоторых случаях и вылечить. Полный курс лечения всегда предполагает наблюдение больного кардиологом, причем как во время, так и по окончании терапии. Онкологу крайне важно услышать от кардиолога, насколько прием препарата будет влиять на состояние пациента в краткосрочной или отдаленной перспективе и как уже имеющееся нарушение функции сердца может сказаться на прогнозе жизни. Особенно это касается возрастных коморбидных пациентов.

Предполагаемая длительность терапии существенно влияет на прогноз сердечной недостаточности. Прием препарата от полугода до года с большой вероятностью может повлиять на функцию левого желудочка, особенно при достижении кумулятивной дозы. Для антрациклинов она не должна быть выше 450 мг/м2.

– Что делать, если для достижения ремиссии требуется продолжить прием препарата, несмотря на то, что достигнута кумулятивная доза 450 мг/м2? Что страшнее – риск прогрессирования онкозаболевания или ухудшение функции сердца?

– Классический порог 450 мг/м² – это не юридический запрет, а ориентир риска, после которого вероятность кардио­миопатии возрастает и требуется либо остановка, либо пересмотр стратегии лечения (альтернативная терапия/липосомальные формы/дексразоксан). Конечно, решение здесь принимается мультидисциплинарной командой, находящейся в диалоге с пациентом, который должен быть информирован обо всех аспектах предлагаемой терапии.

Представим ситуацию: пациент с саркомой в молодом возрасте уже перенес лечение антрациклином, израсходовав свой резерв, но у него появилась еще одна опухоль, чувствительная только к антрациклину. И в этом случае приходится прогнозировать, насколько высоки шансы затормозить рост опухоли и насколько велик риск развития сердечной недостаточности.

– Антрациклины часто используются при раке молочной железы и в случае длительного лечения могут существенно сказаться на функции сердца, появились ли сейчас препараты с меньшей кардиотоксичностью и сравнимые по эффективности с антрациклинами?

– Сейчас появился совершенно новый класс препаратов, которые мы можем использовать при РМЖ, – это конъюгаты антител с цитостатиком. При их приеме дисфункция левого желудочка имеет обратимый характер. Для достижения оптимального эффекта длительность терапии этими препаратами, как правило, превышает год. Если говорить о некоторых пороговых значениях фракции выброса, то рекомендации ESC 2022 закрепляют такой подход. При асимптомной умеренной CTRCD (ФВ 40–49%) HER2‑лечение можно продолжать при усиленном мониторинге функции сердца (ЭхоКГ, тропонин, натрийуретические пептиды) при одновременном назначении/эскалации терапии иАПФ/БРА и/или β‑блокатора. При симптомной дисфункции умеренной/тяжелой степени терапию чаще прерывают, начинают лечение СН и решают вопрос о возобновлении на МДТ.

– А если функция сердца не восстановилась, можно ли прекратить прием препарата раньше намеченного срока?

– В этих случаях все зависит от конкретной ситуации. При адъювантном лечении длительность стандартизирована протоколами, и сокращение сроков лечения – это всегда индивидуальное решение. При метастатическом варианте рака анти‑HER2‑терапию обычно продолжают до прогрессирования/неприемлемой токсичности, и кардиотоксичность управляется мониторингом и кардиопротекцией.

Правильнее говорить и пациенту, и коллеге‑кардиологу так: если терапия жизненно важна и есть шанс контроля болезни, то стоит сохранить ее, при этом в случае ухудшения функции сердца до уровня CTRCD умеренной/тяжелой степени и/или появления симптомов противораковое лечение нужно приостановить, усилить терапию, направленную на восстановление фракции выброса, и лишь затем обсудить возврат.

– В настоящее время в терапии рака с успехом используются препараты с VEGF‑активностью. Они угнетают размножение, пролиферацию эндотелиоцитов, подавляют образование новых кровеносных сосудов и тем самым замедляют рост опухоли и появление новых метастатических поражений. Однако кардиологи боятся побочных эффектов этих препаратов. Каких именно? Насколько это угрожает жизни пациента?

– Воздействуя на ангиогенез, препараты с VEGF‑активностью блокируют значительное число регуляторных белков, которые участвуют в пролиферации клеток миокарда, увеличивают резистентность сосудов и повышают агрегацию тромбоцитов. Поэтому анти‑VEGF‑терапия влечет за собой значимый риск тромбоза и сопровождается артериальной гипертензией (АД). Она, как правило, возникает рано, но может появляться и позже при длительной терапии, поэтому мониторинг АД должен быть регулярным на всем ее протяжении.

Практический протокол предусматривает корректное измерение АД до старта (корректное измерение АД, по возможности как дома, так и в амбулаторных условиях), в первый цикл терапии (не реже 1 раза в неделю в клинике и дома); далее – каждые 2–3 недели и при визитах. Целевые значения АД у большинства не должны быть выше 130/80 мм рт.ст., однако у части пациентов допустим несколько более высокий уровень – 140/90 мм рт.ст. Если достижение целевых значений плохо переносится/невыполнимо на фоне химио­терапии, в отдельных паллиативных сценариях можно допустить чуть более высокие цифры.

В любых случаях с самого начала должна быть предусмотрена кардиопротекция, чаще всего с этой целью используют иАПФ/БРА ± дигидропиридиновый БКК, а также тиазиды по показаниям. Верапамила/дилтиазема следует избегать из‑за лекарственных взаимодействий (CYP3A4 и др.) с рядом таргетных препаратов.

Эскалация антигипертензивной терапии должна производиться по ступеням. Однако при неконтролируемом АД или органном поражении необходима пауза или редукция дозы анти‑VEGF- препаратов.

Кардиомиопатия при использовании анти‑VEGF‑терапии, как правило, носит обратимый характер, и после прекращения курса лечения функция миокарда восстанавливается. Однако если пациенту диагноз кардиомиопатии уже поставлен или имеется высокий риск этого заболевания, назначать анти‑VEGF‑терапию стоит с большой осторожностью и под контролем фракции выброса левого желудочка и функции почек.

– При некоторых видах рака – меланоме, немелкоклеточном раке легкого, опухолях поджелудочной железы – в онкогематологии достаточно часто применяют ингибиторы протеинкиназ, активируемые митогенами (MAPK). К числу наиболее частых побочных эффектов этих препаратов относится неконтролируемая артериальная гипертензия, снижение фракции выброса, тромбоэмболические осложнения. Что в этих случаях необходимо учитывать кардиологу?

– Говоря об этой группе препаратов, надо понимать, что они используются только при метастатических поражениях. И если у врача есть понимание, что риск осложнений от терапии сопоставим с угрозой жизни вследствие заболевания, то, безусловно, прием препаратов следует прекратить. Онколог обязательно должен донести эту информацию до кардиолога. В свою очередь, кардиологу следует контролировать функцию левого желудочка и артериальную гипертензию.

– Есть еще одна группа препаратов, которых опасаются кардиологи. Это фторпиримидины. Они нередко вызывают жизнеугрожающие состояния из‑за ишемии миокарда. Можно ли заменять эти препараты на менее кардиотоксичные?

– Фторпиримидины – это базисные препараты при терапии рака желудка и колоректального рака. Убирая их из схемы лечения, врач остается с очень ограниченным выбором. Поэтому при появлении у пациента признаков ишемии миокарда – загрудинная боль, изменения на ЭхоКГ – необходимо принять ряд мер.

Во‑первых, следует немедленно прекратить внутривенное введение препарата и оценить коронарные нарушения (ОКС/вазоспазм) по симптоматике, с помощью ЭКГ, тропонинового теста. Во‑вторых, требуется симптоматическая терапия, чаще всего с использованием нитратов и блокаторов кальциевых каналов при вазоспазме.

Вопрос о возобновлении решается очень осторожно: при ре‑челлендже высок риск рецидива (в ряде обзоров упоминаются очень высокие цифры повторения событий даже при использовании профилактики), поэтому лучше обсуждать альтернативы (например, raltitrexed или S‑1 в подходящих клинических ситуациях) или проводить ре‑челлендж только при высокой онкологической необходимости и под мониторингом сердечной деятельности

– Возможно ли скоординированное взаимодействие онколога и кардиолога при выборе онкотерапии в условиях реальной практики? Существуют какие‑либо протоколы, предписывающие их совместную работу?

– Пока, к сожалению, все обсуждения происходят при неформальном общении. Но в любом случае врачи должны говорить друг с другом на одном языке и иметь быстрые каналы связи для принятия срочных решений. Очень важно придерживаться общих стандартов лечения в «серых зонах», например, при фракции выброса левого желудочка от 40 до 49%, необходимости эскалации терапии при миокардите, вызванном ингибиторами иммунных контрольных точек.

Рекомендации ESC 2022 предлагают общую рамку CTRCD‑градации и делают акцент на стандартизации мониторинга функции сердца (ЭхоКГ/биомаркеры) и раннем назначении терапии при дисфункции левого желудочка.

При миокардите, вызванном ингибиторами иммунных контрольных точек, ключевая задача – раннее распознавание этого осложнения. При появлении его симптомов (одышки, гипотензии), положительных результатов тропонинового теста, ЭКГ‑изменений, которые часто сочетаются с миозитом/миастенией, необходимо немедленно прекратить терапию моноклональными антителами и купировать воспаление глюкокортикоидами. При тяжелом течении миокардита используют высокие дозы стероидов (в т. ч. в режиме PULSE‑терапии).

– Как поступать, если в соответствии с ЭхоКГ фракция выброса левого желудочка составляет 50%? Оценка этого показателя достаточно субъективна, поскольку для его расчета могут использоваться различные методики.

– Когда возникает подобная ситуация, я рекомендую повторить ЭхоКГ в сопоставимых условиях (желательно, используя тот же метод расчета, по возможности Simpson biplane). При этом исследование нужно дополнить оценкой глобальной продольной деформации (GLS), поскольку этот показатель наиболее чувствителен к ранней дисфункции. Можно также использовать биомаркеры, если оценивать их в динамике.

– Можно ли проводить химиотерапию при ФВ <40%?

– Правильнее ответить так: это не «запрещено навсегда», но это зона очень высокого риска, что сначала требует оптимизации кардиопротективной терапии (иАПФ/БРА/АРНИ, β‑блокатор, МРА, SGLT2‑ингибитор), оценки обратимости дисфункции и срочности онколечения. Представляется крайне необходимым поиск альтернативы кардиотоксичной схеме. Окончательное решение принимает мультидисциплинарная команда, документированно взвешивая баланс рисков.

– Достаточно частый сценарий, когда при плановой госпитализации для аортокоронарного шунтирования при ИБС у пациента с многососудистым поражением в ходе предоперационного обследования случайно обнаруживается новообразование почки, которое с большой достоверностью может быть злокачественным. Как в этом случае поступить? Отправлять больного на обследование к онкологу, зная, что оно может затянуться и пациент имеет шанс не дожить до постановки диагноза? Или?..

– Нет, конечно, решение о дальнейшей тактике следует принимать в стационаре. И для этого необходимо подключить к консилиуму онколога/уролога, поскольку только при совместной оценке ситуации можно представить баланс рисков: что опасней – задержка онколечения или кардиохирургического вмешательства. Если это папиллярный рак почки, его можно прооперировать и через год после вмешательства на сердце. А если это опухоль подковообразной почки, характеризующаяся жизнеугрожающими осложнениями, то требуется предиктивная нефрэктомия. Но в любом случае пациент не должен «выпасть» из поля зрения ответственности команды. Это ровно тот тип сценария, где мультидисциплинарный подход критически важен.

Подготовила Лидия Лазарева