газета «Парадигма» №2(22), август 2026 г.
ТЕРАПИЯ/ДИСКУССИИ

Назначение гормональной терапии (например, менопаузальной гормональной терапии — МГТ) пациентам с онкологическим анамнезом для лечения заболеваний, не связанных со злокачественными процессами (например, климактерическим синдромом, остеопорозом, патологией щитовидной железы) — одна из самых дискуссионных тем в клинической практике. Многие врачи — гинекологи, терапевты, эндокринологи, ревматологи — всерьез опасаются, что гормональная терапия может спровоцировать рецидив онкопатологии. И основной страх заключается в том, что подавление иммунной системы (Т‑клеточного звена) теоретически может «отключить» противоопухолевый иммунитет и позволить «спящим» микрометастазам активироваться.

В каких‑то случаях позиция противников гормонотерапии оправданна, например тогда, когда речь идет о глюкокортикостероидах (ГКС). Об этом свидетельствует метаанализ, выполненный врачами медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне (США), в котором изучались данные о влиянии терапии ГКС на прогрессирующий рост опухоли (в частности, немелкоклеточный рак легкого, метастатический рак) у пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек. Исследователи отметили, что пациенты, получавшие преднизолон в дозе ≥10 мг на исходном этапе терапии ингибиторами, имели более низкую общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с теми, кто не принимал гормональный препарат или получал более низкие дозы. Однако это исследование касалось только ГКС, что же касается других гормонов, то их влияние на онкопроцесс зависит от очень многих факторов.

Страх гормонотерапии должен иметь достаточно веские основания, уверена онколог, химиотерапевт Московской городской онкологической больницы № 62 Ирина Нигматуллина. Ведь гормональные препараты отличаются и по своим функциям, и по механизму действия.

«Например, препараты, восполняющие недостаток гормонов в организме пациента — инсулин при сахарном диабете или левотироксин при недостаточной функции щитовидной железы, — либо не влияют на риск онкологических заболеваний, либо снижают этот риск, — отмечает она. — Существуют также гормоны‑ингибиторы (препараты группы тионамидов, используемые при избыточной выработке Т3 или Т4) или гормоны‑стимуляторы (окситоцин, стимулирующий родовую деятельность). Отдельный блок включает гормонотерапию, используемую в качестве противоопухолевого лечения (ингибиторы ароматазы при раке молочной железы). Даже такое грубое разделение гормонов на группы показывает, что ставить их в один ряд с точки зрения риска развития онкологической патологии некорректно».

В клинической практике при назначении препаратов часто исходят из соотношения «риск—польза». Однако говорить об этом показателе в случае применения гормонов очень сложно из‑за разнородности как биологически активных соединений, так и онкозаболеваний. Тем не менее у врачей существует ряд подходов для оценки влияния гормонов на опухоль.

«Когда мы обсуждаем возможность назначения гормональной терапии, нужен индивидуальный подход с учетом морфоиммунологических характеристик опухоли, результатов иммуногистохимического исследования, в частности наличия гормональных рецепторов, а также стадии заболевания — активный это период или ремиссия, — говорит главный внештатный специалист клинический фармаколог ДЗМ, д.м.н., профессор Марина Журавлева. — Следует учитывать и объем опухоли, и отсутствие показаний для других методов лечения».

Если же гормонотерапия назначается пациенту с онкопатологией в анамнезе, то сначала надо разобраться с природой опухоли. По словам Ирины Нигматуллиной, их можно условно разделить на две группы. Первая объединяет опухоли, берущие начало из стволовых клеток крови либо лимфоидной ткани. Вторая группа — это солидные опухоли, клетки которых произошли из того или иного органа — молочной железы, легких, мочевого пузыря и других. Оценить их «гормонозависимость» можно лишь приблизительно, поскольку подобной классификации опухолей не существует.

По словам онколога, влияние гормонотерапии на онкогематологические заболевания минимально, ведь они возникают из‑за злокачественной трансформации кроветворных клеток костного мозга. Их развитие скорее обусловлено соматическими мутациями в кроветворных клетках или нарушениями в сигнальных путях, регулирующих деление и дифференцировку клеток.

Если же говорить про солидные опухоли, то с уровнем гормонов, чаще всего с гиперэстрогенией, связан рак молочной железы и рак эндометрия. Напротив, рак легкого в 90% случаев обусловлен курением. И неважно, принимала женщина заместительную гормонотерапию или нет, если она курила, то это и будет первопричиной рака.

В этой связи могут быть интересны результаты когортного исследования, проведенного специалистами британского университета в Белфасте (Queen’s University of Belfast) и опубликованного в 2024 году. Оно показало, что у 182 589 пациентов с солидными опухолями самых различных локализаций (легкие, печень, мочевой пузырь, ткани полости рта, поджелудочная железа) прием заместительной гормональной терапии не приводил к увеличению смертности или новым случаям рака.

Исследование, которое заставило врачей бить тревогу, было опубликовано в 2002 году, оно называлось «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI). Его результаты показали, что заместительная гормонотерапия, особенно эстроген, коррелирует с повышенным риском рака молочной железы. На фоне таких данных менопаузальная терапия была фактически поставлена под запрет. Однако позже ряд исследователей указали на методологические недостатки этой работы и на то, что результаты были обобщены на всю популяцию женщин в постменопаузе.

«Грамотный статистический анализ свидетельствует о том, что риск рака молочной железы при заместительной гормональной терапии на самом деле увеличивается лишь на 0,1%, — говорит Ирина Нигматуллина, — что в пересчете на общую численность населения дает очень незначительный прирост, поэтому тотальный запрет на гормонотерапию у женщин в перименопаузе ушел в прошлое».

Врачам, оценивающим показания к менопаузальной терапии, стоит прислушаться к мнению клинических фармакологов.

«Обсуждая возможность применения гормонального лекарственного препарата, не связанного с базисной терапией основного заболевания, очень важно внимательно оценивать инструкцию по его медицинскому применению, — напоминает Марина Журавлева. — Там всегда четко прописаны показания и противопоказания к назначению и совместному применению препаратов в различных клинических ситуациях, а также случаи, когда необходимо соблюдать осторожность при приеме. Примером может служить левотироксин, применяемый при гипотиреозе, эутериоидном зобе в качестве заместительной терапии и при раке щитовидной железы после оперативного вмешательства. Однако тот же гормон в других клинических ситуациях может оказывать неблагоприятное действие, способствуя развитию злокачественных процессов».

Исследование, которое заставило врачей бить тревогу, было опубликовано в 2002 году. Его результаты показали, что заместительная гормонотерапия коррелирует с повышенным риском РМЖ. На фоне таких данных менопаузальная терапия была фактически поставлена под запрет. Однако позже ряд исследователей указали на методологические недостатки этой работы и на то, что результаты были чрезмерно обобщены на всю популяцию женщин в постменопаузе.

Прекрасно иллюстрируют слова Марины Журавлевой результаты мультицентрового обсервационного исследования, опубликованное в 2021 году в журнале Clinical Cancer Research. Его авторы изучали влияние заместительной терапии тиреотропными гормонами на клинические исходы у женщин с HR+ люминальным раком молочной железы, получавших в качестве базового лечения тамоксифен или ингибитор ароматазы. Оказалось, что прием тиреотропных гормонов, обусловленный дисфункцией щитовидной железы, снижал общую выживаемость пациенток HR+ люминальным РМЖ, тогда как у женщин с доброкачественными узлами такой картины не наблюдалось. Гистологические и морфоиммунологические анализы свидетельствовали о том, что введение тиреотропных гормонов усиливало экспрессию и пролиферацию эстрогена и генов, ассоциированных с производством гормонов щитовидной железы, а также генов, отвечающих за опухолевую агрессию при HR+РМЖ. На основании полученных результатов авторы исследования сделали вывод о клинически неблагоприятных взаимодействиях между заместительной тиреотропной и эстрогенной терапией у пациенток с HR+ РМЖ.

Возможна и несколько иная трактовка результатов этого исследования. По мнению Ирины Нигматуллиной, прямых убедительных данных по поводу митогенного влияния левотироксина нет, «однако неправильно подобранная доза препарата может способствовать развитию гипертиреоза, стереотоксикоза, т. е. состояний, которые действительно ускоряют обменные процессы и могут запускать пролиферативные процессы».

Итог многолетних споров по поводу пользы и риска менопаузальной гормональной терапии должны подвести данные доказательной медицины. И в одном вопросе профессиональные сообщества (NICE, BMS, Российского общества акушеров‑гинекологов) и клинические рекомендации сходятся — терапия с включением эстрогена женщинам с раком молочной железы, раком шейки матки и эндометрия может назначаться лишь в исключительных случаях, поскольку этот гормон играет ключевую роль в развитии и прогрессировании этих заболеваний.

«Существует два пути канцерогенного действия эстрогена, — говорит Ирина Нигматуллина. — Первый — воздействие гормона на альфа‑рецепторы, что активирует гены, отвечающие за рост и деление клеток, в том числе дефектных. Это способствует неконтролируемому делению и формированию патологического клона. Второй путь — генотоксический — заключается в разложении эстрогенов и превращении их в вещества, напрямую оказывающие повреж­дающее действие на ДНК. Это приводит к накоплению одно- и двухцепочечных разрывов и формированию различных мутаций, что также грозит развитием злокачественных процессов».

Совсем другая ситуация — МГТ у женщин с гормононегативным раком, в том числе в анамнезе. Здесь запрет на использование эстрогена/прогестерона не имеет доказательной базы, о чем свидетельствует масштабное популяционное исследование, опубликованное в 2024 году в журнале British Journal of Cancer. В него были включены когорты онкологических больных — всего 182 589 женщин с 17 локализациями рака, в том числе раком легких, колоректальным раком и меланомой. Из них 7% пациенток использовали системную заместительную гормональную терапию (эстроген+прогестерон) уже после постановки онкологического диагноза. Ученые при этом не выявили снижения общей выживаемости этих женщин, хотя и обратили внимание на то, что терапия тамоксифеном и ингибиторами ароматазы может сопровождаться неонкологическими осложнениями (скелетно‑мышечными, тромбоэмболическими).

Исследования также подтверждают отсутствие риска рецидива рака крови и лимфом, поскольку эти опухоли не являются гормонозависимыми. Важно принимать во внимание и то, что химиотерапия при лейкозах и лимфомах, а также подготовка к трансплантации костного мозга почти всегда приводят к необратимой потере функции яичников у молодых женщин. И в таких случаях отказ от заместительной гормональной терапии из‑за ложного «онкологического страха» будет наносить вред.

Терапия гормонами признана безопасной в отношении рецидива, но при этом необходим жесткий контроль за свертываемостью крови из‑за синергичного риска тромбозов. И всегда решение о ее применении требует индивидуального подхода.

«При оценке пользы и риска важно определить тяжесть самих менопаузальных симптомов, наличие латентно протекающих заболеваний, то есть коморбидных заболеваний — ишемической болезни сердца, доброкачественных заболеваний молочных желез, остеопороза, а также учесть возраст и особенности образа жизни женщины, — отмечает Марина Журавлева. — Лишь с учетом этих данных можно определить, какой препарат, в каких дозах и как долго можно использовать. И, конечно, нужен регулярный контроль и осмотр женщины с учетом всех данных о риске той или иной терапии, которые существуют на сегодняшний день. Пока степень взаимосвязи между онкогенезом и заместительной гормональной терапией в постменопаузе еще изучается».

Назначение менопаузальной гормональной терапии всегда требует мультидисциплинарного подхода с участием онколога и гинеколога‑эндокринолога, даже в случае гормононегативной опухоли (ER/PR‑отрицательной), поскольку эстрогены могут стимулировать другие факторы роста или пролиферации клеток. Однако при тяжелом климактерическом синдроме и отсутствии положительного эффекта от негормональной терапии стоит рассмотреть возможность МГТ. Предварительно необходимо оценить онкологический риск с учетом источника злокачественного процесса, стадии заболевания и радикальности предшествующего лечения.

Если снижение качества жизни женщины требует назначения МГТ, то предпочтение отдается трансдермальным формам эстрогенов (пластыри или гели). У пациенток с неудаленной маткой МГТ должна сочетать эстрогены и прогестагены для защиты эндометрия. На старте терапии необходимо удостовериться в отсутствии гиперплазии эндометрия, а на стадии лечения должны предусматриваться регулярные осмотры гинеколога, маммография (если женщина старше 40 лет) или УЗИ молочных желез, а также УЗИ малого таза и периодический контроль онкомаркеров.

Для исключения сердечно‑сосудистых событий (тромбозов) необходимо наблюдение либо кардиолога, либо терапевта.

Татьяна ШЕМШУР
Фото Олег КИРЮШКИН