газета «Парадигма» №3(23), октябрь 2026 г.
ТЕРАПИЯ/ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Марина ЖУРАВЛЕВА,
главный внештатный специалист клинический фармаколог ДЗМ, профессор, д.м.н.

Фото: Олег Кирюшкин

Хотя изначально арГПП-1 были разработаны для контроля гликемии при сахарном диабете 2-го типа, системная экспрессия рецепторов, охватывающая поджелудочную железу, головной мозг, желудочно-кишечный тракт, сердце, почки и иммунные клетки, существенно расширяет эффект препаратов. Благодаря этому они оказывают влияние на многие физиологические процессы — поддержание уровня сахара в крови, моторику кишечника, работу сердечно-сосудистой системы, нейрогенез. Но в то же время, прямо или опосредованно воздействуя на сигнальные пути, арГПП-1 запускают и другие механизмы, иногда нежелательные. Поэтому достичь баланса между клиническими преимуществами и потенциальными побочными эффектами часто непросто.

Основная мишень арГПП-1 — это желудочно-кишечный тракт, где рецепторы ГПП присутствуют практически во всех его отделах. Соответственно, препараты регулируют моторику не только кишечника, но и желчных путей. Этим и объясняются диспепсические побочные эффекты — вздутие живота, рвота и диарея. Однако чаще всего эти явления возникают в начале лечения или при нерациональном режиме дозирования и быстром выходе на максимальные дозы. Препараты арГПП-1 замедляют опорожнение желудка, и если пациент сохраняет свои пищевые привычки, желудок переполняется, что сопровождается чувством дискомфорта.

Еще один нежелательный эффект возникает при быстром снижении веса в сочетании с отсутствием физической нагрузки. Происходит потеря мышечной массы, что связано с дефицитом калорий и питательных веществ. Вместе с жиром уходит и часть тощей, нежировой ткани.

Однако при правильной и постепенной титрации препарата в сочетании с изменением пищевого поведения выраженность таких явлений обычно снижается.

Ряд механизмов, инициируемых арГПП-1, могут способствовать развитию панкреатита. Хотя этот эффект лишь косвенным образом связан со снижением моторики желудка и кишечника.

Поджелудочная железа считается одной из ключевых мишеней арГПП-1, поскольку там рецепторы экспрессируются в обоих типах эндокринных клеток островков Лангерганса — β-клетках, вырабатывающих инсулин, и α-клетках, секретирующих глюкагон. Соответственно, арГПП-1, имитируя действие естественного гормона, способствуют контролю уровня сахара в крови, снижают апоптоз, стимулируют β-клетки, обеспечивая их жизнеспособность в условиях стресса.

Тем не менее клинические исследования, хотя и в редких случаях, подтверждают возможность развития острого панкреатита при терапии арГПП-1, хотя они и не оказывают прямого влияния на деятельность поджелудочной железы. Объяснить это можно, рассматривая патофизиологические механизмы заболевания. В их основе лежит не рефлекторное воздействие гормонов на ткань железы, а повреждение структуры ее клеток. Огромную роль играют также дисфункция митохондрий, оксидативный стресс и внутриклеточная активация различных эндогенных веществ, в частности трипсиногена.

Такая рефлекторная дуга не является единственной, следует отметить и другие реальные механизмы, которые могут способствовать развитию панкреатита. Например, путем воздействия на ацинарные клетки. Постоянная и длительная их стимуляция арГПП-1 обусловливает пролиферацию и гиперплазию протоков поджелудочной железы, что приводит к субклиническим микрообструкциям в мелких протоках. Возникает обратное давление, под влиянием которого в ацинарной ткани повышается активация основных пищеварительных ферментов — амилаз, липаз и протеаз.

Косвенный эффект может возникать из-за воздействия арГПП-1 на желчевыделительную систему. Дисфункция желчного пузыря, застой его содержимого и обструкция сфинктера Одди является классическим триггером острого панкреатита. Обо всех этих осложнениях приема арГПП-1 упоминается в инструкции к препаратам. Однако в большинстве случаев они носят преходящий характер, и их выраженность со временем снижается.

Под влиянием арГПП-1 моторика снижается, однако к тяжелым осложнениям, таким как гастропарез, это приводит очень редко. Частота этого осложнения, по данным пострегистрационных исследований, составляет 0,1%, и чаще оно возникает при неправильном режиме дозирования и титрования препаратов во время курса лечения. Эффект может быть обусловлен и индивидуальными особенностями пациента, особенно если у него в анамнезе есть эпизоды гастропареза или замедления перистальтической деятельности желудка.

Если же говорить о кишечной непроходимости, то ее связь с использованием препаратов арГПП-1 не была подтверждена. Однако при их назначении необходимо учитывать все функциональные нарушения тонкой и толстой кишки, которые могут имитировать эффект кишечной непроходимости. Чаще он возникает под влиянием спастических явлений, висцеральной мио — и нейропатии, иногда в сочетании с дивертикулами. Пациенты, которые сообщали о таких явлениях, входят в группу риска. Для них особенно важен динамический контроль во время курса лечения препаратами арГПП-1 во избежание серьезных осложнений. Если симптомы кишечной непроходимости все же возникли, следует немедленно отменить препарат и провести обследование пациента для выяснения возможных функциональных нарушений в работе кишечника.

Эвакуация содержимого желудка в тонкую кишку замедляется и, соответственно, снижается выработка холецистокинина — основного гормона, стимулирующего сокращение желчного пузыря. Застой (стаз) желчи приводит к ее сгущению и выпадению в осадок кристаллов холестерина. Ситуация усугубляется быстрой потерей массы тела, в ответ на что печень начинает усиленно выделять холестерин. Результатом этих процессов становятся мелкие камни, которые могут мигрировать по протокам и блокировать общую ампулу желчного и панкреатического протоков.

Обычно такие явления возникают в первые 6 месяцев терапии арГПП-1, когда пациенты начинают слишком быстро терять вес, наращивая дозировки препарата. Избежать осложнений со стороны желчного пузыря можно, тщательно регулируя пищевое поведение и корректируя диету. Помогает дробное питание (большие перерывы между приемами пищи — главный враг желчного пузыря), добавление небольшого количества жиров, способствующих выделению холецистокинина, и адекватный питьевой режим.

Некоторые исследования, например Reddit, проверяя публичные сообщения о побочных эффектах арГПП-1, сообщали о репродуктивных осложнениях в ходе лечения препаратами. Пациенты чаще сообщали о нарушениях менструального цикла, межменструальных и аномально обильных кровотечениях.

Обсуждая вероятность таких эффектов, следует рассмотреть патогенетические механизмы нарушения репродуктивных способностей. В их основе очень часто лежит метаболический синдром, ожирение, синдром поликистозных яичников. Это все зона действия арГПП-1, поэтому улучшение метаболических показателей, наоборот, способствует нормализации менструального цикла у пациенток с различными коморбидными заболеваниями.

Кроме того, влияние арГПП-1 на репродуктивную функцию происходит не только за счет снижения веса, но и непосредственно через рецепторы ГПП-1 в эндометрии, яичниках и гипоталамо-гипофизарной оси. И уже существуют убедительные исследования, в которых представлены данные о снижении общего и свободного тестостерона, уменьшении соотношения ЛГ/ФСГ, повышении ГСПГ (глобулина, связывающего половые гормоны) у пациенток, принимающих арГПП-1. Кроме того, активация рецепторов ГПП-1 в эндометрии улучшает рецептивность ткани за счет устранения системного воспаления и инсулинорезистентности и благодаря регуляции апоптоза и ограничения фиброза.

Возможные жалобы женщин на нарушение менструального цикла могут быть вызваны не приемом арГПП-1, а рядом других, косвенных причин.

Если говорить об эффектах, опосредованных с приемом арГПП, то быстрое снижение массы тела может отразиться на полноценной гармонии работы гипоталамогипофизарной яичниковой системы, что будет приводить к нарушению менструального цикла. Кроме того, жировая ткань — это депо эстрогенов, и при стремительном липолизе они могут одномоментно поступать в кровоток, что стимулирует пролиферацию эндометрия с последующим его отторжением. Свою роль может сыграть дефицит витаминов и минералов, которые нарушают метаболические процессы, влияя на менструальный цикл. Может рассматриваться и еще одна гипотеза. Когда потребление калорий резко падает, организм может воспринимать это как голодание и «выключать» репродуктивную функцию.

Исключая прямое влияние арГПП-1 на сбои менструального цикла, все же стоит отметить, что перед началом применения препаратов необходимо обязательно проконсультироваться с врачом, и в первую очередь с эндокринологом-гинекологом.

Некоторые пациенты, принимающие арГПП1, жалуются на психотропные эффекты — ангедонию и эмоциональное «притупление». Причина такого действия препаратов — в особенностях работы нашего «центра удовольствия». Это мезолимбическая дофаминовая система, работа которой построена на одном из ключевых гормонов — дофамине, он вырабатывается в ответ на вознаграждение (вкусная еда, секс, достижения).

Препараты арГПП-1, как показывают исследования, подавляют дофаминовый ответ на сигналы, предсказывающие вознаграждение. И тогда еда становится просто едой, что люди и отмечают как отсутствие радости.

То же самое можно сказать и о депрессии. Снижение эмоционального фона может восприниматься как депрессивное настроение, хотя регуляторы — EMA, FDA — после анализа всех данных пришли к выводу, что убедительных доказательств причинно-следственной связи между арГПП-1 и серьезными психотропными эффектами нет. Тем не менее некоторые (не российские) рекомендации предлагают проявить повышенную настороженность при назначении препаратов пациентам с депрессивными расстройствами в анамнезе.

К сожалению, в последнее время лечение арГПП-1, которые, по сути, произвели определенную революцию в понимании возможностей фармакотерапии и стали важнейшей составляющей лечения тяжелых метаболических нарушений, стало своеобразной «модой», к которой люди прибегают без должных оснований.

Работа, опубликованная в 2026 году на базе исследования Cosmos, включившая данные более 92 млн взрослых американцев без диагноза диабета или ожирения, показала: с 2021 по 2025 год назначение арГПП-1 людям без утвержденных показаний выросло в 15 раз (с 0,1 до 1,5%). Более 1,1 млн человек получили рецепт без медицинских оснований. При этом 35% из них имели нормальный ИМТ.

Этот масштаб проблемы должен заставить задуматься и пациентов, и врачей о последствиях такого подхода. Снизить вес, используя арГПП-1, можно, но необходимо задуматься, как избежать его возврата после окончания курса, какие стратегии использовать, чтобы жить дальше полноценной жизнью благодаря рациональному питанию.