Плохо компенсированные сахарный диабет 2‑го типа и артериальная гипертензия, частые переломы могут быть вызваны гиперпродукцией кортизола. Тщательно собранный анамнез и несложные лабораторные тесты позволяют значительно ускорить диагностику эндогенного гиперкортицизма, которая запаздывает в среднем на 5–8 лет, и добиться в 80% случаев ремиссии заболевания.

А.В. АНДРЕЕВА – врач-эндокринолог, заместитель главного
врача по терапевтической помощи
ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ»

В основе эндогенного гиперкортицизма лежит избыточная выработка корой надпочечников кортизола, который обусловливает развитие взаимосвязанных метаболических сдвигов. Клинические проявления заболевания могут включать округление лица, перераспределение жира с избыточным накоплением в области живота, верхнего плечевого пояса, в надключичных ямках и по задней поверхности шеи и, наоборот, похудение конечностей, а также появление акне, стрий, геморрагий. Несмотря на типичность клинических проявлений при эндогенном гиперкортицизме, необходимо понимать истинную причину его гиперпродукции в гипоталамо‑гипофизарно‑надпочечниковой системе. Поэтому при появлении в крови избыточного патологического уровня кортизола необходимо определить истинного «виновника» этого процесса. Если причина находится в самих надпочечниках, то чаще всего это доброкачественная опухоль – кортикостерома. Реже встречается злокачественная опухоль – адренокортикальный рак. Возможна также двусторонняя гиперплазия надпочечников на фоне экспрессии аберрантных рецепторов. Последняя патология редко встречается в эндокринологической практике, но тем не менее ее тоже следует принимать во внимание.

Эндокринные опухоли имеют очень неприятную специфику – они могут возобновлять рост даже через несколько лет после операции. Доля рецидивов доходит до 30%

Второй вариант, о котором следует думать при гиперпродукции кортизола, обусловлен влиянием на надпочечники адренокортикотропного гормона, или АКТГ, который, в свою очередь, стимулируется кортикотропин‑рилизинг гормоном. Кортикотропинома – аденома гипофиза, автономно секретирующая АКТГ, что, соответственно, приводит к гиперпродукции кортизола в коре надпочечников. И это наиболее частая причина эндогенного гиперкортицизма.

Наконец, возможна выработка АКТГ опухолью, которая находится вне гипофиза. Такой вариант носит название синдрома эктопической продукции АКТГ. Чаще всего это следствие онкологических процессов. Нейроэндокринные опухоли гиперпродуцируют АКТГ либо подобные ему пептидные гормоны, которые опять же запускают всю патологическую цепочку, включая гиперсекрецию кортизола корой надпочечника.

Кортизол влияет на весь спектр биохимических и метаболических процессов, что обусловливает множественные патологические процессы во всех органах при его гипо – и гиперпродукции. Основная нозологическая симптоматика может быть выражена достаточно ярко – худые ноги и руки в сочетании с абдоминальным ожирением, изменение формы лица (матронизм или лунообразное лицо). При этом кожа на лице приобретает гиперемированную окраску. Возможны специфические изменения на коже – стрии.

Все эти симптомы в совокупности встречаются довольно редко. Лишь в 30% случаев их можно увидеть у одного пациента. А в 55% случаев больные предъявляют жалобы, характерные для многих других более распространенных заболеваний. Это, например, артериальная гипертензия, ожирение, с которыми пациенту не удается справиться, участившиеся тромбозы, плохой сон, тревожное настроение, нарушение менструального цикла, снижение либидо. Терапевту следует обратить внимание на так называемые ассоциированные заболевания, в первую очередь сахарный диабет и артериальную гипертензию, которые при гиперкортицизме очень трудно поддаются лечению, несмотря на подбор многокомпонентной терапии. Нужно спросить у пациента о склонности к переломам, в особенности к так называемым низкоэнергетическим – при падении с высоты собственного роста, при выполнении повседневных функций. Сами больные очень редко связывают это со своим состоянием и не предъявляют жалоб при сборе анамнеза.

Если причина находится в самих надпочечниках, то чаще всего это доброкачественная опухоль – кортикостерома. Реже встречается злокачественная опухоль – адренокортикальный рак

То же касается и проблем гинекологической и сексуальной сферы, которые также могут быть связаны с гиперкортицизмом. Очень важно понимать, что об этих проблемах женщины и мужчины не станут говорить терапевту без соответствующих наводящих вопросов.

Повышенный уровень кортизола может приводить и к дерматологическим заболеваниям (акне, гнойничковые поражения кожи), и к снижению иммунитета (частые ОРВИ, бронхиты, пневмонии). В любом случае терапевту всегда необходимо подключать клиническое мышление, чтобы связать все жалобы воедино.

К сожалению, в России отмечаются серьезные проблемы с ранним выявлением гиперкортицизма. В среднем диагностика запаздывает на 6–8 лет. Конечно, многое зависит от того, в каком возрасте манифестирует заболевание. У пациентов младше 40 лет верификация диагноза происходит в течение в среднем 2 лет, у людей в возрасте 40–65 лет – 5 лет. Самая сложная в плане диагностики группа – больные старше 65 лет, это как раз те пациенты, которые приходят наблюдаться по поводу артериальной гипертензии, ожирения и сахарного диабета. Они требуют более пристального внимания со стороны врача и исключения гиперкортицизма как одной из причин этих заболеваний.

Только на первый взгляд кажется, что эндогенный гиперкортицизм относится к числу редких заболеваний. Исследовательские работы, направленные на изучение эндогенного гиперкортицизма, свидетельствуют, что «редкость» связана с плохой выявляемостью. Это подтверждает скрининг пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом 2‑го типа, где эндогенный гиперкортицизм можно выявить у 2–4% обследуемых. При патологических переломах эта доля возрастает до 6,5%.

По результатам ряда исследовательских работ было выделено несколько групп, подлежащих обязательному скринингу. В первую очередь это, конечно, пациенты с классическими признаками заболевания – большим животом, тонкими конечностями, расплывшимся лунообразным лицом, стриями.

Вторая группа – пожилые пациенты с сахарным диабетом 2‑го типа, артериальной гипертензией, не компенсирующимися на медикаментозной терапии, а также патологическими переломами.

Следующая скрининговая группа – это молодые люди с не характерными для их возраста заболеваниями, прежде всего сахарным диабетом 2‑го типа, злокачественной артериальной гипертензией, частыми переломами.

Очевидна необходимость скрининга и у детей при задержке роста и избыточной массе тела. Кстати, у детей признаки эндогенного гиперкортицизма прослеживаются наиболее четко, но при этом у них может и не быть классических проявлений заболевания в виде стрий или матронизма.

Наиболее частой причиной эндогенного гиперкортицизма является кортикотропинома – аденома гипофиза, автономно секретирующая АКТГ, что приводит к гиперпродукции кортизола в коре надпочечников

Наконец, обязательному скринингу подлежат пациенты со случайно выявленным образованием в надпочечниках во время УЗ – и КТ‑исследований. Случайная находка может быть результатом обследования брюшной полости по иному поводу, но она требует проведения лабораторных тестов на уровень кортизола. Раньше таких случаев было не так много, однако период пандемии эту статистику существенно изменил. При массовых КТ‑исследованиях легких надпочечники очень часто попадают в поле зрения, и выявление различных образований существенно увеличилось. В соответствии с клиническими рекомендациями врачи обязаны учитывать эти данные. Однако в 95% случаев визуализируемые инциденталомы надпочечников гормонально не активны и не мешают жить пациентам, поэтому массовый скрининг в этих случаях не оправдан. Кроме того, не следует забывать, что при коронавирусной инфекции часто применяют стероидные препараты, которые, влияя на гормональный фон, могут затруднять диагностику эндогенного гиперкортицизма. Таким образом, всегда необходим взвешенный подход к проведению скрининга с учетом сопутствующих заболеваний, недавно перенесенной новой коронавирусной инфекции и оценкой клинических показаний.

В скрининговую группу следует обязательно включать женщин с гирсутизмом. Как правило, эти пациентки относятся к старшей возрастной категории, и очень важно, чтобы они не «потерялись» в общей массе. Именно у них чаще всего наблюдаются и артериальная гипертензия, и сахарный диабет, и ожирение. Поэтому женщин в случае сочетания этих заболеваний с избыточным оволосением по мужскому типу требуется в обязательном порядке обследовать на гиперкортицизм.

Избыточная продукция кортизола далеко не во всех случаях свидетельствует об эндогенном гиперкортицизме. Такие состояния, как беременность, хронический алкоголизм, пубертатное созревание, расстройства пищевого поведения, часто могут сопровождаться гиперпродукцией кортизола. Пациенты с хронической алкогольной интоксикацией могут даже приобретать стигмы и другие фенотипические черты пациента с эндогенным гиперкортицизмом. Нарушение метаболизма и синтетической белковой функции печени, которая отвечает за катаболизм кортизола, сопровождается избыточным накоплением гормона, не связанным с эндогенным гиперкортицизмом.

Повышенный уровень кортизола может наблюдаться и при хронической депрессии, и в случае приема препаратов, изменяющих метаболизм печеночных ферментов, особенно с цитохромом P450. Поэтому следует обязательно уточнять, наблюдается ли пациент у психотерапевта или психиатра – вряд ли он об этом скажет без наводящих вопросов.

Существует также группа больных с редким семейным анамнезом резистентности к кортизолу, которая сопровождается компенсаторным увеличением показателей активности гипоталамо‑гипофизарно‑надпочечниковой оси, в том числе чрезмерной секрецией андрогенов надпочечников. У этих пациентов нет типичных проявлений гиперкортицизма, однако клинические признаки в виде артериальной гипертензии, гирсутизма и гиперплазии надпочечников, а также лабораторный компонент диагноза могут привести к ложноположительному заключению и неправильной тактике ведения таких пациентов.

Несмотря на то, что увеличенная концентрация кортизола является ключевым маркером эндогенного гиперкортицизма, ориентироваться на степень его повышения как раз нельзя. Врач обязательно должен знать об этом. Уровень кортизола в крови, взятой утром натощак, – это абсолютно не информативный показатель. С одной стороны, он может свидетельствовать о заболевании, с другой – привести к гипердиагностике. Ведь кортизол – это гормон стресса, а некоторые пациенты воспринимают процедуру забора крови как стресс.

В то же время нормальный уровень кортизола (в т. ч. на верхней границе референсных значений) иногда встречается при прогрессирующем заболевании. И пациент в случае оценки только утреннего кортизола в крови может быть «потерян» в плане диагностики.

Таким образом, опираясь только на данные уровня кортизола в крови, мы не можем ставить или опровергать диагноз «эндогенный гиперкортицизм». Если имеет место повышенная продукция гормона, то он будет обнаруживаться во всех биологических жидкостях – в крови, моче и слюне. Отсюда и рекомендуемые для дифференциальной диагностики лабораторные тесты.

Терапевту следует обратить внимание на так называемые ассоциированные заболевания, в первую очередь сахарный диабет и артериальную гипертензию, которые при гиперкортицизме очень трудно поддаются лечению, несмотря на подбор многокомпонентной терапии

В соответствии с клиническими рекомендациями для подтверждения диагноза эндогенного гиперкортицизма следует опираться на результаты двух анализов из пяти возможных. Хотя для максимальной чувствительности и специфичности необходимо проведение трех анализов. Первый (самый простой и удобный) – определение кортизола слюны в 23:00. Пациенту необходимо всего лишь обильно смочить шваб (тампон) из пробирки слюной, погрузить обратно в пробирку и утром отнести в лабораторию. Тест не вызывает ни трудностей, ни стресса, проводится в домашней, привычной для пациента обстановке. Второй обязательный тест – это малая проба с дексаметазоном. Он требует забора крови из вены, и его очень удобно делать в один день с первым тестом. Пациент после сбора слюны принимает 2 таблетки дексаметазона и ложится спать. Утром, относя пробирку с образцом слюны в лабораторию, он там же сдает кровь на кортизол. Третий тест – это уровень свободного кортизола в суточном анализе мочи. Он тоже проводится в домашних условиях, что исключает волнение пациента. Трех тестов абсолютно достаточно для верификации диагноза эндогенного гиперкортицизма. При этом вовсе не нужно при обнаружении кортизола в крови проходить дорогие обследования (УЗИ, КТ, МРТ) в тех случаях, когда они не предусмотрены клиническими рекомендациями.

Если по результатам трех тестов и клиническим симптомам эндогенный гиперкортицизм подтвердился, следует выявить источник его гиперпродукции. И для этого необходимо определить уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Уровень АКТГ менее 5–10 пг/мл полностью возлагает «вину» на надпочечники. Любой показатель АКТГ выше указанной отрезной точки и тем более выше референсных значений может говорить либо об аденоме гипофиза, т. е. болезни Иценко–Кушинга, либо о наличии синдрома эктопической продукции АКТГ. В последнем случае кортизол может вырабатывать образование, не ассоциированное с гипофизом. Чаще всего это карциноид бронха, тимома, опухоли яичника, поджелудочной железы и толстой кишки.

Для дальнейшего уточнения диагноза нам необходимо использовать методы визуализации – провести КТ надпочечников с контрастированием (если она еще не проведена), МРТ гипофиза с контрастированием, КТ других связанных областей. В этом случае применение методов КТ и МРТ совершенно обосновано и позволяет локализовать источник патологического процесса.

Опираясь только на данные уровня кортизола в крови, мы не можем ставить или опровергать диагноз «эндогенный гиперкортицизм». Если имеет место повышенная продукция гормона, то он будет обнаруживаться во всех биологических жидкостях – в крови, моче и слюне

После верификации диагноза и визуализации патологического образования врач должен принять решение о дальнейшей тактике ведения пациента. Хирургическое вмешательство в большинстве случаев рассматривается как первая линия лечения. При болезни Иценко–Кушинга трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия показана практически всем пациентам. При кортикостероме – адреналэктомия. При опухоли эктопического очага –резекция образования и совместная работа с онкологом по этапности лечебного процесса.

Медикаментозную терапию при гормонально‑активных опухолях назначают в качестве терапии второй‑третьей линии. Порой на короткое время, необходимое для подготовки к операции. Она направлена на подавление избыточной продукции кортизола, нормализацию гемодинамики, показателей глюкозы. Такая терапия не может быть вариантом пожизненного лечения из‑за серьезных побочных эффектов лекарственных средств.

Вторая линия терапии – это стереотаксическая радиохирургия. К ней прибегают либо в случаях, когда полностью опухоль удалить не удается, либо если заболевание имеет торпидное течение и у пациента есть шанс на постепенную ремиссию. В этом случае регресс опухоли будет выражаться в снижении уровня кортизола. Это может быть долгим процессом, иногда до 3–5 лет, но такой подход совершенно оправдан.

Консервативное лечение используется также при невозможности радикального удаления аденомы гипофиза. По статистике доля таких случаев составляет 10–15%. Как правило, это макроаденомы размером более 10 мм, которые могут выходить за пределы турецкого седла и/или прорастать в кавернозный синус. И в этом случае шанс на радикальное удаление опухоли существенно снижается.

Эндокринные опухоли имеют очень неприятную специфику – они могут возобновлять рост даже через несколько лет после операции. Доля рецидивов доходит до 30%. Кроме того, пожилым пациентам с ассоциированными заболеваниями необходима дальнейшая консервативная терапия. Ведь даже после удаления опухоли у них остается и сахарный диабет, и остеопороз, и метаболические нарушения, хотя их и удается взять под контроль. В течение начального периода наблюдения (около 12 недель) дозы сахароснижающих, гипотензивных препаратов, безусловно, снижаются. Однако уйти от медикаментозной терапии не удается. Поэтому очень важно объяснить и убедить пациента в том, что даже после радикальной операции ему будет необходимо посещать эндокринолога ежегодно в течение всей жизни.