До 80% пациентов с сахарным диабетом 2‑го типа во всем мире погибают от сердечно‑сосудистых заболеваний (ССЗ). Специфическая диабетическая кардиомиопатия сопровождается как структурными, так и функциональными изменениями миокарда. Эти изменения включают в себя апоптоз и некроз кардиомиоцитов, дилатацию желудочков и интерстициальный фиброз, который приводит к систолической и диастолической дисфункции. Метаболические нарушения, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, оказывают влияние на развитие диабетической кардиомиопатии через активацию ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системы, воспаление, оксидативный стресс, дисфункцию митохондрий и эндоплазматического ретикулума.

Е.Ю. ПАШКОВА, заведующая эндокринологическим отделением ГКБ им С.П. Боткина ДЗМ, к.м.н.

В 2015 году произошло событие, которое навсегда изменило представление о возможностях сахароснижающей терапии и позволило сформулировать новые цели лечения сахарного диабета (СД) и полностью изменить алгоритмы терапии СД 2‑го типа во всем мире. Этим событием стало открытие результатов исследования EMPA‑REG OUTCOME, в котором был продемонстрирован кардиопротективный эффект эмпаглифлозина в виде уменьшения относительного риска смерти от сердечно‑сосудистых причин на 38%, смерти от всех причин – на 32% и госпитализации по поводу сердечной недостаточности – на 35% у пациентов с СД 2‑го типа с установленными ССЗ. Особо отмечено, что эти эффекты не зависели от гликемического контроля, что сразу вызвало множество вопросов относительно механизмов такого невероятного действия.

Несмотря на очевидные сердечно‑сосудистые преимущества группы иНГЛТ‑2, биологические механизмы, обусловливающие эти преимущества, до конца не определены. Наиболее очевидными представляются влияние на системную гемодинамику за счет натрийуреза и метаболическое влияние за счет глюкозурии. Натрийурез сопровождается уменьшением объема плазмы крови и артериального давления, что снижает пред– и постнагрузку на левый желудочек. Этот эффект достигается без изменения ЧСС, что свидетельствует об отсутствии дополнительной симпатической стимуляции. Также эмпа­глифлозин уменьшает жесткость стенки артерий и сосудистое сопротивление у пациентов с диабетом.

Если говорить о почечной гемодинамике, эмпаглифлозин уменьшает альбуминурию и клубочковую гиперфильтрацию, вызванную гипергликемией, что приводит к снижению гломерулярной гипертензии. Изменение системной и почечной гемодинамики под влиянием иНГЛТ‑2 улучшает функцию миокарда.

Глюкозурия приводит к уменьшению уровня глюкозы крови и, соответственно, глюкозотоксичности, что подтверждается фактом улучшения функции β‑клеток и повышением чувствительности к инсулину. Это важно, поскольку именно глюкозотоксичность рассматривают как ведущий фактор формирования диабетической кардиомиопатиии. При этом одним из преимуществ иНГЛТ‑2 является крайне низкий риск гипогликемии за счет стимуляции эндогенной продукции глюкозы. Повышение секреции глюкагона на фоне иНГЛТ‑2 объясняет появление этого благоприятного эффекта. Глюкагон усиливает кетогенез и улучшает сократимость миокарда. Кетоновые тела являются хорошим источником энергии для миокарда, особенно в условиях хронической сердечной недостаточности. Есть данные, что кетоновые тела обладают антиаритмогенным эффектом и способствуют биогенезу митохондрий. Потеря глюкозы с мочой сопровождается уменьшением массы тела и, в частности, жировой массы, что также вносит свой вклад в кардиопротективный эффект. Таким образом, гемодинамические и метаболические эффекты иНГЛТ‑2 обладают синергичным действием, обусловливая кардиопротективный эффект, полученный в исследовании EMPA‑REG OUTCOME.

Результаты исследования EMPA‑REG OUT­COME продемонстрировали кардиопро­тек­тивный эффект эмпаглифлозина у паци­ен­тов с сахарным диабетом 2‑го типа и диагностированными сердечно‑сосудистыми заболеваниями. В частности, снижение на 38% относительного риска смерти от сердечно‑сосудистых причин, на 32% – смерти от всех причин, на 35% – госпитализации по поводу сердечной недостаточности

Тем не менее описанных системных механизмов недостаточно для объяснения сердечно‑сосудистых преимуществ иНГЛТ‑2 по сравнению с другими классами сахароснижающих препаратов. Несмотря на отсутствие натрий‑глюкозных транспортеров 2‑го типа в тканях сердца, прямое действие иНГЛТ‑2 может быть объяснением этого факта.

Особый интерес представляют рандомизированные клинические исследования, ставящие своей целью оценку прямых кардиотропных эффектов у человека. Одним из таких исследований является EMPA‑HEART CardioLink‑6 – рандомизированное исследование для изучения влияния эмпаглифлозина по сравнению с плацебо на структуру, функцию и биомаркеры левого желудочка у людей с СД 2‑го типа и ИБС через 6 месяцев терапии. Известно, что увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) является предиктором сердечно‑сосудистой смерти и хронической сердечной недостаточности.

Первичной целью исследования было оценить влияние эмпаглифлозина на ремоделирование ЛЖ. Первичной конечной точкой стало изменение массы миокарда левого желудочка, оцениваемой при помощи МРТ сердца, вторичными конечными точками – конечный систолический объем (КСО), конечный диастолический объем (КДО), фракция выброса (ФВ), биомаркер NT‑proBNP.

В исследование были включены пациенты с СД 2‑го типа и ИБС, оцениваемой как коронарная реваскуляризация, или инфарктом миокарда в анамнезе, в возрасте 40–80 лет, с уровнем гликированного гемоглобина 6,5–10%, стабильной сахароснижающей терапией в течение 2 месяцев до включения в исследование, с СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2. К основным критериям исключения относились: применение сахароснижающих препаратов группы иНГЛТ‑2, арГПП‑1 или саксаглиптина, частые гипогликемии, коронарная реваскуляризация в течение последних 2 месяцев, ИМТ более 40 кг/м2, ФВ менее 30 %, ХСН IV функционального класса по NYHA, госпитализация по поводу ХСН в течение предшествующих 3 месяцев.

EMPA‑HEART CardioLink‑6 – рандомизированное исследование для изучения влияния эмпаглифлозина по сравнению с плацебо на структуру, функцию и биомаркеры левого желудочка у людей с сахарным диабетом 2‑го типа и ИБС через 6 месяцев терапии

В результате в исследование было включено 97 пациентов, из них 48 рандомизированы в группу плацебо, 49 – в группу эмпаглифлозина в дозе 10 мг. В EMPA‑HEART CardioLink‑6 показано, что добавление эмпаглифлозина в дозе 10 мг к стандартной антидиабетической терапии пациентам с СД 2‑го типа и ИБС сопровождается значимым уменьшением индекса ММЛЖ, оцениваемого при помощи МРТ, по сравнению с плацебо. Применение эмпа­глифлозина также ассоциировано со значительным снижением САД без особого влияния на NT‑proBNP. Поскольку уменьшение ММЛЖ является важной детерминантой снижения сердечно‑сосудистых событий и смертности, эти данные позволяют пролить свет на биологическое действие иНГЛТ‑2 и наблюдаемые сердечно‑сосудистые преимущества.
Важно, что благоприятный эффект на ММЛЖ в данном исследовании проявился в ранний период от начала лечения – в течение первых 6 месяцев. Это соответствует наблюдаемому в исследовании EMPA‑REG OUTCOME раннему расхождению кривых Каплана–Майера для сердечно‑сосудистой смерти и госпитализации по поводу ХСН.

Помимо этого, уменьшение массы левого желудочка отмечено в популяции стабильной вторичной профилактики с исходно нормальной массой левого желудочка и с хорошо контролируемым артериальным давлением на фоне терапии ингибиторами АПФ. Масса левого желудочка напрямую связана с такими показателями, как объем левого желудочка и толщина стенки левого желудочка. Важно отметить, что наибольшее уменьшение ММЛЖ отмечено у пациентов с исходно большей ММЛЖ. Точные механизмы уменьшения массы левого желудочка неизвестны, они могут быть связаны с уменьшением как массы кардиомиоцитов, так и количества интерстициальной жидкости.

Во время 24‑часового мониторирования артериального давления отмечено снижение систолического и диастолического АД в группе эмпаглифлозина. Разница с группой плацебо была статистически значимой и в дневное, и в ночное время. Несмотря на утверждения некоторых исследователей, что уменьшение массы левого желудочка связано с антигипертензивным эффектом эмпаглифозина, углубленный анализ данных свидетельствует о независимом от снижения АД уменьшении массы левого желудочка.

Таким образом, результаты исследования EMPA‑HEART CardioLink‑6 являются еще одним ключом к пониманию механизмов кардиоваскулярных преимуществ эмпаглифлозина, отмеченных в крупных исследованиях.