Б-ГУС, леченный плазмообменом

Татьяна КИРСАНОВА, ст.н.с. отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, к.м.н.

Мария ВИНОГРАДОВА, заведующая отделением репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, к.м.н.

Татьяна ФЕДОРОВА, руководитель отдела трансфузиологии и экстракорпоральной гемокоррекции, проф., д.м.н.

Самира ГУРБАНОВА, н. с. отдела трансфузиологии и экстракорпоральной гемокоррекции, к.м.н.

ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова»

Представленный случай описывает успешное лечение рецидивирующего, лавинообразного течения атипичного гемолитикоуремического синдрома (аГУС), ассоциированного с беременностью (БГУС), методом плазмообмена с полным восстановлением и гематологических показателей, и функции почек.

Введение

Несмотря на появившуюся возможность идентификации различных вариантов тромботических микроангиопатий (ТМА), развивающихся при беременности или в ранний послеродовый период, аГУС остается диагнозом исключения. ГУС‑ассоциированный с беременностью (Б‑ГУС) – это любой аГУС, развившийся в период с подтверждения беременности и до 12 недель после родоразрешения/прерывания беременности, представляющий собой чрезмерную активацию комплемента вплоть до комплементарного шторма с повреждением эндотелия во многих органах и системах, прежде всего в почках. Б‑ГУС характеризуется агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом: смертность при нем достигает 42%. Сложность быстрой диагностики в акушерстве заключается и в том, что клинически все ТМА проявляются однотипно: тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической Кумбс‑негативной анемией (механический гемолиз) и поражением различных органов, главным образом почек, печени, легких и ЦНС.

Поскольку клинико‑лабораторный профиль при различных вариантах ТМА схож, а все эти заболевания связаны с высокой перинатальной и материнской смертностью, до сих пор обсуждаются подходы ранней диагностики и быстрого выбора тактики лечения для улучшения прогноза.

В 2011 г. на рынок вышел экулизумаб – препарат, блокирующий С5 компонент комплемента. Препарат одобрен FDA в качестве терапии первой линии всех вариантов аГУС. Однако, основываясь на литературных данных и нашем опыте, на исключение других вариантов ТМА уходит не менее трех дней, все ориентировочные прикроватные шкалы в акушерстве дают высокий процент погрешности, тогда как промедление с началом терапии недопустимо. Возможно, поэтому во многих странах именно плазмообмен (ПО) используется в качестве неспецифической терапевтической стратегии первого ряда для лечения всех вариантов ТМА в дебюте.

Описание клинического случая

Пациентка 1978 г.р. Первая беременность, наступившая в 2007 г., протекала без осложнений до 35‑й недели. На этом сроке впервые зарегистрирована гипертензия (АГ) 160 и 100, госпитализирована по м/ж, при обследовании выявлена протеинурия 3 г/л. Начата гипотензивная терапия, без особого эффекта, родоразрешена в 36 нед. в связи с достижением критериев тяжелой преэклампсии, ребенок 2480 г, 47 см.

После родоразрешения отмечена олигурия менее 20 мл в час, в связи с чем взяты рутинные показатели крови через 4 часа: зафиксирована тромбоцитопения до 20 000 в мкл, тяжелая анемия (Нв 54 г/л), при этом уровень сывороточного креатинина (СКр) через 12 часов достиг 600 мкмоль/л, а суточная потеря белка в 500 мл суточной мочи составила 6 г, переведена в ГНЦ РАМН, где проводился плазмообмен (ПО) и заместительная почечная терапия (всего проведено 7 сеансов диализа, 10 процедур ПО), на фоне чего в первые три дня прогрессировала неврологическая симптоматика, неоднократно выполнялись КТ головного мозга с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения (не подтверждено). Также в первые сутки после перевода было обращено внимание на появление петехильной сыпи и очаг кровоизлияния на глазном дне. В течение всего периода наблюдения медленная положительная динамика, к моменту 8‑й процедуры ПО – стабилизация гематологических показателей.

Выписана в стадии полиурии с диурезом до 3600 мл, СКр 160 мкмоль/л. Значения ПУ в выписке не указаны. По запросу в ГНЦ – уровень ADAMTS 13 не исследован. Однако выписана с диагнозом «тромботическая тромбоцитопеническая пурпура».

Далее обследована, выявлены среднепопуляционные полиморфизмы низкого тромбогенного риска (PAI++ ITGA2++). Исследованы неоднократно все значимые и дополнительные антифосфолипидные антитела (АФА) – результат отрицательный.

В начале 2020 г. обратилась в центр акушерства и гинекологии с четвертой беременностью (вторая и третья беременность – замершие на ранних сроках). С малых сроков получала низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах и ацетилсалициловую кислоту в дозе 150 мг. В 13 нед. выполнила суточный монитор артериального давления, где зарегистрирована АГ максимально до 158 и 112, начала принимать метилдопу 750 мг в сут.

Поскольку клинико‑лабораторный профиль при различных вариантах ТМА схож, а все эти заболевания связаны с высокой перинатальной и материнской смертностью, до сих пор обсуждаются подходы ранней диагностики и быстрого выбора тактики лечения для улучшения прогноза

С 19‑й нед. участились эпизоды повышения АД до 150 и 100, проведена коррекция терапии (метилдопа до 2000 мг, кордафлекс‑ретард 40 мг). При обследовании ПУ 0,3 г/л, ЛДГ 184 Ед/л (норма 130–400 Ед/л), АЛТ 46 Ед/л (норма менее 40 Ед/л), АСТ 38 Ед/л (норма менее 40 Ед/л).

Сданы маркеры преэклампсии – отмечено снижение плацентарного фактора роста (PLGF) до 20 (нормальные значения 180–600), выраженное увеличение соотношения PLGF к Fms‑подобной тирозинкиназе (sFlt) – 464 (норма менее 8), что позволило предположить очень ранний дебют преэклампсии.

В течение последующих двух дней быстрое нарастание ПУ до 1,8 г/с, невозможность медикаментозно справиться с АГ 180 и 120 мм рт. ст. Кроме того, появились неблагоприятные изменения по данным допплерометрии: отсутствие диастолического кровотока в артерии пуповины, реверсный кровоток в отдельных циклах, выраженная задержка роста (размер плода соответствовал сроку 17–18 нед.).

Было принято коллегиальное решение о прерывании беременности: появление и нарастание ПУ до 1,8 г, бесперспективные показатели плода на фоне прогрессии артериальной гипертензии у пациентки с Б‑ГУС в анамнезе.

На сроке 20 нед. произошел поздний индуцированный выкидыш, осложнившийся разрывом матки по рубцу, потребовавшим хирургического вмешательства. Суммарная кровопотеря оценена в 800 мл. В момент прерывания АГ до 190 и 120 мм рт. ст., применены ганглиоблокаторы без особого эффекта.

Через 4 часа после прерывания беременности зарегистрирована тяжелая анемия, не соответствовавшая выраженности кровопотери (Нв 60 г/л), тяжелая тромбоцитопения до 12 000 в мкл, шизоцитоз 2,8% и олигоанурия с быстрым нарастанием СКр до 190 мкмоль/л. Незамедлительно начат ПО с объемом замещения 2200 мл плазмы, а также проведена коррекция анемии эритроцитосодержащей взвесью.

На следующие сутки темп диуреза восстановился, суточный объем мочи достиг 1200 мл, уровень Нв составил 77 г/л, однако сохранялась тромбоцитопения 10 000 в мкл, шизоцитоз 3,5%. С учетом того, что во время беременности уровень ADAMTS13 исследован не был, а во время первого эпизода пациентке был установлен диагноз «ТТП», были продолжены плазмозаменные про­­­цеду­ры – на вторые сутки было замещено 1800 мл.

После третьего сеанса ПО с объемом замещения 1500 мл были получены результаты обследования, исключающие другие варианты ТМА (ADAMTS 90%, АФА отр.), установлен диагноз «Б‑ГУС», пациентка была внесена в регистр для начала терапии экулизумабом, до получения которого было решено продолжить ПО.

После 4‑го сеанса ПО с объемом 1450 мл уровень тромбоцитов превысил 100 000 в мкл, уровень ЛДГ снизился до 589 Ед/л, то есть достигнута гематологическая ремиссия. Также снизился СКр до 100 мкмоль/л.

Обсуждение

В представленном случае во время первого эпизода Б‑ГУС не было возможности использовать экулизумаб (препарат еще не был зарегистрирован). Но и во втором эпизоде пришлось обойтись без него, мы ждали поставки, но медлить с терапией было нельзя, а потому был начат ПО. Прежде всего, ПО позволяет патогенетически обоснованно лечить возможную ТТП, восполняя дефицитный ADAMTS13. ASFA рекомендует использовать ПО при ТТП в качестве терапии 1‑й линии (категория I, уровень доказательности 1А). Также к 1‑й линии относятся и все случаи аГУС, которые были вызваны антителами к фактору Н (2С), при этом практически все остальные причины аГУС относятся ко II классу (терапия 2‑й линии, 2С).

ТМА в акушерстве развивается фульминантно, провести дифференциальную диагностику в первые дни заболевания не представляется возможным, в связи с чем может быть упущено драгоценное время. Именно инициация ПО позволяет дождаться нозологического диагноза. В нашем случае терапия ПО дважды спасла жизнь пациентки.

После 4‑го сеанса ПО с объемом 1450 мл уровень тромбоцитов превысил 100 000 в мкл, уровень ЛДГ снизился до 589 Ед/л, то есть достигнута гематологическая ремиссия. Также снизился СКр до 100 мкмоль/л

Надо отметить, что переливаемая плазма не содержит MCP и THBD (трансмембранные белки, не циркулирующие в крови), и именно поэтому наличие мутации MCP в ASFA указано как противопоказание к ПО (IV категория, 1С). Однако эти пациенты имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с мутацией фактора H или даже в отсутствие мутаций. И отнесение этой категории больных к классу IV объяснено еще и тем, что ремиссия достигается примерно у 90%, как без ПО, так и с ПО.

ПО также позволяет удалить дефектные белки‑регуляторы комплемента, когда, например, мутация приводит к циркуляции белка с нарушенными свойствами. Большинство мутаций комплементарных регуляторов (CFH, CFI, CFB и C3), о которых сообщалось в случаях аГУС, связаны именно с продукцией дефект­ного белка, удалить который под силу ПО. Кроме этого ПО удаляет и другие триггеры для активации комплемента, эндотелиальной дисфункции и гипер­агрегации тромбоцитов (например, цитокины), а также «отходы продуктов» комплементарного шторма. Кроме того, ПО способствует прекращению тромбообразования в сосудах микроцируляторного русла за счет введения естественных компонентов плазмы, обладающих протеолитической активностью в отношении сверхкрупных мультимеров фактора Виллебранда, антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза.

Эффект плазмотерапии ретроспективно оценить крайне трудно из‑за редкости болезни и сложности в стандартизации параметров ПО (например, как правильно выявить корреляцию со времени начала лечения и установления диагноза аГУС, восполнением плазмой или альбумином, кратностью процедур, объемом восполнения СЗП, частотой и продолжительностью). С появлением ингибитора С5 не осталось перспектив на проведение рандомизированных контролируемых испытаний эффективности плазмотерапии при аГУС.

Чувствительность к плазме обычно оценивается нарастанием количества тромбоцитов и прекращением гемолиза (нормализацией ЛДГ и уровней гаптоглобина). Плазмотерапия может не спасти почечную функцию, несмотря на достижение гематологической ремиссии, особенно если начало лечения было отсрочено и/или ТМА запустило необратимое поражение канальцев. Следовательно, ответ на ПО может быть полным (гематологическая и почечная ремиссия) или частичным (только гематологическая ремиссия).

В нашем случае в клинической картине в дебюте болезни действительно на первый план выходило поражение почек, однако во второй раз оно не достигало того уровня, при котором, согласно критериям Coppo, можно было бы сразу заподозрить аГУС. Более того, когда на вторые сутки уровень тромбоцитов снизился до 10000 в мкл, мы все же подумали о возможной ТТП, тогда как первый раз уровень ADAMTS 13 исследован не был. Поэтому столь раннее начало плазмотерапии было оправданно со всех сторон.

Даже после инициации ПО нозологический диагноз оставался неясным в течение нескольких дней. До начала ПО мы взяли образцы крови для исследования активности ADAMTS‑13 и повторили АФА. У нашей пациентки результат ADAMTS13 был получен, когда появились первые признаки положительной и гематологической, и «почечной» динамики, активность фермента составила 90%, что позволило сузить диагностический поиск. Отрицательный результат во всех трех классах АФА позволил нам отвергнуть диагноз катастрофического АФС. Возможный HELLP‑синдром опровергла манифестация катастрофы уже после родоразрешения и длительность ее более 48–72 часов до полного восстановления.

Таким образом, методом исключения был установлен диагноз «Б‑ГУС», в клинической картине которого помимо тяжелых гематологических проявлений были признаки поражения почек. В течение 5 дней проводился высокоинтенсивный ПО, было замещено более 5 литров плазмы. Помимо ПО проводилась антигипертензивная, антикоагулянтная и антибактериальная терапия, переливались компоненты крови по показаниям.

По данным литературы, ярко выраженное повреждение почек отмечалось у всех пациенток с Б‑ГУС, при этом более 50% женщин в последующем требовали диализа, а более 25% нуждались в трансплантации почки. В нашем случае во время рецидива Б‑ГУС выраженность острого почечного повреждения была не столь агрессивна, максимальный креатинин не превышал 200 мкмоль/л. Вероятно, именно умеренная выраженность почечной дисфункции с быстрой положительной динамикой и позволила нам воздержаться от использования С5‑ингибитора экулизу­маба. Именно поэтому быстрая инициация ПО позволила добиться таких впечатляющих результатов в виде полного восстановления функции почек.

Б‑ГУС характеризуется агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом: смертность при нем достигает 42%

В испанских рекомендациях 2018 г. указано, что все пациенты с ТМА нуждаются в инициации ПО в течение первых 4–8 часов. Во всех случаях вторичной ТМА ПО используется в качестве вспомогательной терапии. Рядом исследователей доказана эффективность ПО при HELLP‑синдроме (III класс ASFA, 2С при старте после родов, IV класс при старте до родов). Очевидно, такая тактика позволяет прервать в целом ряде случаев развитие Б‑ГУС и других жизнеугрожающих ТМА, триггером которых может стать HELLP‑синдром. Требуются дальнейшие многоцентровые исследования, доказывающие эффективность раннего начала применения экстракорпоральных методов гемокоррекции при HELLP‑синдроме, что будет способствовать улучшению клинических исходов. Данные правила проведения терапевтического ПО при всех видах ТМА регламентированы ASFA. Подходы разрабатывались для ТТП, однако при лечении других ТМА ASFA рекомендует придерживаться этих же правил.

Следует отметить, что данные литературы говорят о том, что внезапное прекращение ПО может привести к ранним рецидивам болезни по сравнению с постепенным «отлучением» от ПО по достижении гематологической ремиссии. Именно поэтому мы продолжали ПО по достижении гематологической ремиссии в течение последующих 2–3 дней с меньшим объемом забора и восполнения СЗП.

Ключевые моменты

  • Любая системная ТМА требует прежде всего проведения дифференциальной диагностики
  • Эпидемия «атипичного ГУС» приводит к неправильному лечению. Атипичный ГУС – диагноз исключения
  • В спектр дифференциальной диагностики ТМА прежде всего должны входить ТТП, аГУС, КАФС, системные инфекции и злокачественные образования
  • Любая ТМА в акушерстве, в том числе атипичный ГУС, – критическое состояние, при котором необходима незамедлительная помощь
  • Терапия первой линии ЛЮБОЙ системной ТМА (при беременности – с признаками прогрессии после родоразрешения), в том числе и атипичного ГУС, – плазмообмен
  • Плазмообмен при аГУС может быть эффективен ( I, II класс рекомендаций ASFA, кроме мутаций MCP), но не снижает риск развития терминальной почечной недостаточности
  • Назначение экулизумаба оправдано в том числе тем пациентам, у которых на фоне ПО достигнута гематологическая ремиссия, но сохраняется прогрессия органной дисфункции